美國馬里蘭州急重症資源分配指引之制訂經驗
台大醫學院教授 蔡甫昌
2020年Covid-19爆發初期,不少國家之醫學會或專業機構便發布急重症醫療資源分配指引,供第一線醫護人員參考因應[1]。筆者先前已介紹美國、義大利及德國所制定之指引[2,3,4],而美國馬里蘭州(Maryland)更在2012年時即通過「審議民主(deliberative democracy)」方式來制定分配指引,其應對Covid-19疫情之經驗亦值得參考借鏡。
馬里蘭州公民審議經驗
美國在21世紀初歷經若干重大緊急事件,例如2001年911恐怖襲擊、2005年卡翠納風災(Hurricane Katrina)及2009年H1N1流感大流行,此類事件皆導致「公共衛生緊急醫療狀況 (public health emergency)」、短期內大量傷病增加必然導致醫療院所無法承擔過多病患,而必須進行急重症醫療資源分配。醫療資源分配涉及多項倫理價值之排序[5,6],此刻廣納民眾意見是重要的,因為:一、民眾將承擔分配決策的後果;二、民眾所反應的價值對分配原則之選擇有重要意義;三、分配指引的落實有賴民眾之信任及合作,經由公眾諮詢制定指引能滿足透明度(transparency)及包容性(inclusive)之要求;四、衛生部門參考民眾觀點有助於制定有效的分配政策及溝通策略[7]。為達到上述目的,馬里蘭州的the Johns Hopkins Medicine Office of Emergency Management及the Johns Hopkins Berman Institute for Bioethics協同當時為賓州匹茲堡大學醫學中心轄下的the Center for Health Security發起以審議民主制定分配指引的倡議[7]。
上述倡議於2012-2014年共辦理了8場民眾及7場針對醫療及災難應變專業者的審議論壇,共計324名參與者、針對如果發生像1918年流感大流行情境下,討論下列倫理原何者應該被使用:能從當前疾病存活者(survive current illness,71.1%)、活得長久(live longer,56.3%)、對他人的價值(value to other,48.1%)、較年輕者(fewer life stage,29.5%)、先到先得(first come, first serve,21.1%)及抽籤(lottery,4.2%),爾後專家學者針對民眾共識研擬分配指引[8]。於分配標準上,此指引除了考慮病患的「短期預後」(成人以SOFA,Sequential Organ Failure Assessment評比,兒童以PELOD-2,Paediatric Logistic Organ Dysfunction 2評比)及「長期預後」(病患具備某些嚴重共病),「懷有健康胎兒(healthy fetus)的孕婦」則另享評分優待,作為孕育未來健康生命之回饋,是此指引的特色[9]。若考量上述事項後,仍需進行分配,則將以「年齡層」對預後相同病患進行排序,其中0-49歲者的順位最高,85歲或以上者最低。上述條件用罄而資源仍不敷運用時,則使用「先到先得」或「抽籤」的方式進行分配。另外,此指引也建議各院所設立「分配團隊(triage team)」進行分配決策、「分配審查委員會(triage review committee)」處理分配結果有爭議時的上訴事宜、建議設置州層級的「中央分配委員會(central triage committee)」作為各院所分配委員會的溝通管道、審查各院所分配狀況,及研議分配標準是否需修改[9]。
馬里蘭州對Covid-19疫情之因應
馬里蘭州在防疫相關的法律也早有探討,馬里蘭法典(Maryland Code)早在2004年即明文規定只要州長宣布緊急狀態後,依據善意(good faith)而作為的醫護人員及機構、得免除民事及刑事告訴,馬里蘭州總檢察長也確認此法條適用於醫療人員及機構貫徹由州政府發佈之呼吸器分配指引[10]。然而,上述學界之成果遲遲未被州政府接納,即使在2020年Covid-19大流行時亦然,使得醫界面臨重大的不確定性:醫療院所好奇是否應該設置各自的分配指引?但執行沒經過州政府認可的指引能否獲得法律之免責[11]?
有感於義大利等國家疫情嚴峻至醫療資源分配的局面,馬里蘭州內的五個醫院體系(Johns Hopkins Medicine、Lifebridge Health、MedStar Health、University of Maryland Medical System及Luminis Health)首先於2020年3月即商討如何將先前學界的成果轉換為院內資源分配的操作性計畫(operational plan),有文獻將此計畫稱為「5H計畫」,上述醫療體系管理的醫療院所約佔州內總數的一半[12,13]。5H計畫最近一次修訂日為2021年11月16日[14],與初版不同的是,前者僅專注於呼吸器、ICU病床及洗腎三項醫療資源的分配;後者則額外考慮血液(Blood components)、葉克膜、新興藥物(含瑞德西韋、癒後血漿及奎寧)的分配。
以下就呼吸器分配進行簡介:
步驟一 評比ICU存活率:此部分運用臨床評估工具評分,將預後分為四級給予1至4分,其中分數越低代表ICU存活率越好。不同年齡層的人將使用不同的評分工具:成人使用SOFA;兒童(含妊娠期37週以上的嬰兒,一個月大至18歲者)使用PELOD-2;剛出生至2天大新生兒使用SNAPPE-II(Score for Neonatal Acute Physiology with Perinatal Extension-II);其他新生兒(妊娠期37週以上、2天至30天大嬰兒,或大於2天大的早產兒)使用nSOFA(neonatal sequential organ failure assessment)。
步驟二 運用臨床判斷檢視病患30天內死亡率:若病患預計於30天死亡,則給予3分;不符合者則在此部分沒獲得分數。
步驟三 綜合判斷ICU存活率及30天內死亡率:將上述兩步驟的分數相加,得分越低者順位越高。其中,若病患符合下述條件:懷有正常心跳胚胎的孕婦及無法偵測心跳胚胎的早期懷孕婦女,可在總分減一分
。
步驟四 排比順序:呼吸器將被給予總分最低者,但若有2名或以上病患配得相同分數且呼吸器不足,則運用步驟五。
步驟五 運用平等原則:分配官在分數相同者中抽籤決定救治順序。
針對ICU病床分配部分,此指引則建議以每位病患「所需之治療類型」、「入住ICU後之監測長度」、「30天內生存率」、「懷孕狀態」、「已入住ICU的時間(此項目僅供已入住ICU者使用)」及「入住ICU後SOFA表現變化 (此項目僅供已入住ICU者使用)」進行配分,得分越高者則救治順位越高。假設在配分後ICU床位仍不敷運用,則建議優先考慮「病患目前在院內的地點」(patient location),順位依序為:病房的病患(floor patients);急診部(emergency department);手術室恢復室或麻醉後照護單位(operation room holds/post-anesthesia care unit)。若仍需進行分配,則以病患等待ICU病床時間長短為依據。另外,此指引為使分流團隊與病患及家屬在溝通分配決定時更為順暢、減少爭議,特於附錄C處提供不少實用之溝通技巧,供醫療團隊參考。
當5H計畫撰寫初稿之際,「馬里蘭州醫學倫理委員會網絡 (The Maryland Healthcare Ethics Committee Network,MHECN,自1993年即成立)」亦決定成立工作小組(working group)處理醫療資源分配之倫理諮詢案件,並探討將經驗轉換為指引的可能性。MHECN隨後參與5H計畫的指引擬定工作,並邀請「馬里蘭州醫院協會 (Maryland Hospital Association) 」及若干高齡(aging)及失能者(disability)倡議團體提供回饋意見。然而,五醫療體系擔心若以私人醫療機構名義發佈指引會不具代表性,皆不願意公開上述指引初稿,導致在收集回饋意見時無法廣納民眾見解,且造成基層人員產生是否應啟用、分享此計畫的疑惑。為處理此難題,五醫療體系及MHECN一致認為若由州政府將指引公布於官方網站上,並統一蒐集回饋意見,將有助於消弭上述混亂,於是正式提請州政府協助、同時建議成立州層級的中央審查委員會以監督各院分配情形,但皆未被州政府採納[13]。
Gwon等人猜測州政府不願採納的原因可能與政治壓力有關,相關事例包括美國Medicare醫療保健改革上曾發生反對者指控政府設立「死亡委員會 (death panel) 」,限制生命末期患者使用醫療資源的舉措,導致民眾對「分配」議題相當敏感,促使政府必須盡力避免發生分配局面或正式提出分配措施[11]。Elson等則指出,缺乏政治意志力(political will)造成州內沒有一致的分配指引,使得民眾及醫療人員十分困擾,更使得各機構在沒有政府居中協調下產生溝通及管理上的困難[13]。雖MHECN隨後積極為州內院所提供倫理支持、主動與Justice in Aging and Disability Rights Maryland團體修訂5H計畫之分配標準,讓州內院所制定分配指引上有所參考、辦理線上工作坊傳達5H計畫等實務工作,但醫療人員仍對州政府是否能提供法律保護一事充滿疑惑。
結論
美國馬里蘭州是通過大型公民審議機制加上各專業團體共同討論,來制定急重症醫療分配指引的先驅案例,十分值得參考。然而該地經驗也反映了即使有充分的法律授權與公民參與,而且當民眾、專業團體、學界、醫院、醫療人員皆期待一套公開、透明、嚴謹、一致的分流應對政策時,政治領導力(political leadership)卻成為最後最關鍵之影響力而功敗垂成。我國亦曾有數次運用公民審議於醫療健康相關議題之經驗[15],但結果也是大部份無法反應至政策實務或立法上,不禁令人懷疑這種在歐美有重要政治意義之「公眾諮詢過程」或「公民審議制度」在面對爭議性問題或政策上的倫理兩難時,究竟其角色與功能何在?然而,傳染病大流行下的資源分配(防護裝備、疫苗、急重症醫療資源)關乎著所有民眾之生命健康及社會經濟,應及早對國民宣導知識、邀請民眾參與討論公共衛生緊急狀態下之災害、風險及倫理,以共同研議合乎民眾價值信念與倫理之政策及法規,而在重要時刻政府能負起責任、發揮決斷力與政治魄力,更是不可或缺的關鍵步驟。
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德國急重症資源分配原則制定經驗~「如何」與「由誰」決定?
台大醫學院教授 蔡甫昌
2020年3月起,歐美許多國家皆因武漢肺炎大流行而面臨醫療資源不足必須進行分配之窘境。義大利麻醉止痛急救加護醫學會(SIAARTI)為協助第一線醫護人員應對此挑戰,率先提出Covid-19下急重症資源分配倫理指引[1]。然而,資源分配將導致部分病患無法及時獲得所需之救治,造成重大生命權益之損失,此分配指引應該由誰制定、頒布、執行及監督遂成為重要之程序正義問題[2]。本文將介紹德國經驗,探討該層次之倫理考量。
醫學會聯合提出急重症資源分配指引
在德國急重症及急診跨領域醫學會(German Interdisciplinary Association for Intensive Care and Emergency Medicine,DIVI)領銜下,與急重症醫學、急診醫學、安寧療護、麻醉醫學、胸腔醫學及醫學倫理會共七個專業學會於2020年3月25日共同提出分配指引[3]。德國國家倫理委員會(German Ethics Council)於上述文件發布2天後隨即就制定分配標準提出兩項法律限制:一、分配標準需統一適用於所有需要醫療照護之病患,此標準不得與社會地位(social status)、血統(origin)、年齡、殘障(disability)等因素有所關,必須經過透明而詳細論述之方式產生;二、當所有急重症資源已經被使用,若醫事人員依據透明公開合乎倫理的分配指引,將某病患正使用中的醫療資源撤除、而提供其他病患使用時,可期待刑事上的寬待(exculpatory leniency),但此作為的法律評價仍有待探討[4]。
上述7學會隨後獲得另一急重症醫學會的支持,並採納國家倫理委員會的意見修改指引,於2020年4月17日提出第二版分配指引[5]。這8個專業學會雖然同意憲法保障生命不得互相比較價值,但也認為當涉及分配決策時,最符合倫理之作法是有效利用僅有的資源,達到極小化死亡人數的目標,尤其應考量個別病患之臨床治癒成功率(criterion of clinical prospect of success)。其操作步驟及標準,詳見圖一。
以下就分配指引之操作步驟及撤除急重症治療之條件進行說明:
步驟一:就個別病患之急重症照護需求進行評估,例如是否出現呼吸或循環衰竭(respiratory or haemodynamic failure)。
步驟二:就每位需要急重症照護之病患,按特定臨床標準評估其治癒成功率,預先瞭解病患狀況作為當醫療資源不足而需進行分配時之初步判斷基礎。臨床標準有三類:目前疾病(current illness)、共病(comorbidities)及整體健康狀況(general health condition),而各類指標之細部標準見圖一。
步驟三:檢視病患是否有接受急重症照護之意願;不限於書面簽署之文件(如醫囑),也包括當下口述,或曾向他人口頭表達之意願。當醫護人員不能確定病患意願時,亦可用推定(presumed)方式設想病人可能之意願。上述三步驟所揭示之事項,應於特別的表單中詳細紀錄。
步驟四:決定病患的救治順序,此步驟只有在資源匱乏時方可進行。分配團隊應即時按照上述表單的評估結果,考量每位病患之需求、治療選項、及如何有效運用院內僅有資源。所有無急重症照護需求、治癒成功率非常低、無意願接受急重症照護者,應被轉至一般病房或接受安寧療護。此指引除建議應在特定的時間進行分配決定之再評估(re-evaluate),也應彈性就病人病情之改變,及院內資源狀況變化而調整。
此指引雖接受國家倫理委員會之意見,瞭解撤除病患使用中之急重症資源可能會面臨法律風險,但仍然認為當符合特定條件時,撤除醫療資源以讓其他病患使用是合乎倫理的。這些條件包括:持續提供照護已違背病患之意願、持續照護無助於達到實際的治癒目標、在嘗試治療的時間區間內病況無改善,及漸進的器官衰竭。
為使分配決策具備程序正當性,此指引提出「多重視角原則 (multiple-eyes principle) 」,要求至少由兩名資深的急重症醫師、一名護理人員組成分配團體,情況允許下也應納入其他專業人員,例如臨床倫理專家。另外,此指引建議醫療院所必須設立機制以處理分配決策可能導致之分歧、如何與病患及家屬溝通等敏感事宜。此指引於2021年12月14日第三次修訂,考量在Covid-19疫苗大規模施打後,強調病患的接種狀態不得作為分配之標準[6]。
分配指引應當由誰制定?
縱然DIVI等專業學會業已提出分配指引,但是誰才是最適當的指引制定者,在德國也引起許多討論。上開分配指引的其中一個連署單位——德國醫學倫理學院(German Academy of Ethics in Medicine,AEM)曾獨立發布意見書,認為各醫療院所的臨床倫理諮詢(ethics consultation)不適合獨立發展醫療資源分配的標準,因為:一、傳統上臨床倫理諮詢之訓練不包括大規模疫災之資源分配,實務上也缺乏類似經驗;二、關於分配之基本原則及程序應交由醫療體系(healthcare system)決定,在分配指引的施行上也應當由各院所之醫療管理階層(medical management)統籌[7]。然而,倫理諮詢仍然可為醫療人員在執行分配指引遭遇倫理疑慮時提供協助。
德國醫學會(German Medical Association)在2020/5提出一份立場聲明,認為制定透明、有公信力的分配標準本就是種「政治任務(task of politics)」,方能在資源稀缺的情況下為醫生提供支持[8]。
德國國家倫理委員會(German Ethics Council)雖然肯定拯救最多生命數(save as many lives as possible)是適切的醫療資源分配目標,但也必須維護憲法所保障人性尊嚴(human dignity)之最高價值。根據委員會觀點,保障人性尊嚴意味著國民不會因性別、族裔、年齡、社會地位、餘命等差異而獲得差別待遇。為維持上述公民平等權益,即使國內發生重大災情被迫進行急重症醫療資源分配,國家也須謹守中立,不宜為國民生命救治排序提出積極作為。因此,委員會建議由專業團體(professional bodies)制定統一的分配指引,國家得以行使管制、監督醫學會之建議是否有違憲法之情事[4]。
筆者無法確知,DIVI等學會提出的分配指引在疫情期間是否有被實際執行,但在2020年中旬,九名殘疾人士擔心若按照上述分配標準,殘疾者很可能被歸於治癒率低、病情不易改善,因而獲得較差的分配順位,其所獲得的治療被撤除的可能性也增加。因此他們向德國聯邦憲法法院提起告訴,控告「立法者(legislator)」在疫情嚴峻至可預見醫療資源須分配時,仍無積極為殘疾者提供特別保護措施,不僅違反憲法第3條第三項(沒有人會因殘疾而被虧待,No person shall be disfavoured because of disability),及《身心障礙者權利公約》第25條之健康權規定;更進而侵犯殘疾者之人性尊嚴(憲法第1條第一項)及其基本健康權(憲法第2條第二項)[9, 10, 11]。
聯邦憲法法院於2021年12月16日做成決定,同意告訴者之主張,判決主要理由可歸納成三點:一、憲法第3條第三項業已規範國家對殘疾者權益保障負有特定義務(specific duty);二、國家亦有關照國民健康之義務,當部分國民健康需求被忽略,且他們無法憑自身努力改變現況時,國家應當提出積極作為因應之;三、根據法庭徵詢專家及團體意見,皆指出即使DIVI等學會已制定指引,但其不具法律約束力,更無法排除臨床實務者在做分配決策時抱持對殘疾者之負面主觀態度及刻板印象、且此指引也明確表示會考慮若干對殘疾者不利的臨床指標,造成殘疾者處於較為劣勢的可能性。當前線醫護人員必須進行分配時,聯邦憲法法院認為應確保他們僅能評估「病患於急性醫療事件中的短期生存率」(patient’s short-term likelihood of surviving the acute medical episode)。綜合上述,聯邦憲法法院認為立法者應立即制訂相關保護措施,並指出立法者在制定因應策略時有相當的裁量空間,包括在平衡殘疾者及其他患者的救治順序時,制定國家層級的分配標準、應謹守之程序要件(例如院所需準備合乎「多重視角原則」的決策單位、應進行書面紀錄等事項),及為臨床或護理人員提供進階之專業訓練,以減少他們執行分配時、導致特定族群其脆弱性增加的可能性[11]。
結論
回顧德國急重症資源分配指引建立之經驗,有許多課題值得參考學習。在疫情嚴峻醫療資源緊繃時,建立分配指引之必要性與急迫性是十分明確的,因為沒有分配規則就是讓第一線醫療人員「自行承擔分流之沉重責任」或「恣意行使存活分配之權力」。德國之相關醫學專業組織很快地便聯合制訂分配指引,國家倫理委員會亦迅速回應並提出適用範疇與限制。然後弱勢團體深感性命權益受到威脅,於是提出「憲法保障人性尊嚴」基本權益之主張,要求「立法者」設下限制措施以保護其易受傷害性(vulnerability)。這些歷程與辯論實為民主社會中重大醫療公共決策形成過程,十分寶貴的經驗與資源,值得參考。
然而,不論是由國家立法、由衛生主管機關行使公權力制訂、由醫學會聯合發布專業指引供會員參考遵循、或由醫療院所建置作業流程/SOP以減少第一線醫護人員之無所適從,皆有其相當程度之必要性、正當性、實用性與急迫性;然而卻也可能引發另一方觀點之批判,從而引起爭議。此重症醫療資源分配指引之「建立」乃涉及「誰」具有制訂此「道德規則(moral rules)」之「道德權威(moral authority)」,屬於倫理學上「權威規則(authority rule)」之探討,或者「誰」才能在這類權利競逐爭議中具備正當的法律位階與授權、足以制訂規範、擔任仲裁、調解爭議;這兩層觀點都有其重要性值得從學理上進一步釐清(限於篇幅不在此延伸)。由德國案例看到國家倫理委員會主張國家應持中立立場,建議由醫學專業組織來制訂分配指引;然而聯邦憲法法院在訴訟案中則判定立法者應建立限制措施,使醫療人員於進行分配時不得加深殘疾者之易受傷害處境…。這些思辯與判決深具參考價值,使得疫情下急重症醫療資源分配之道德爭議更鮮明且更具張力,值得我國不同層級之分配指引制訂者、利害關係團體一起關心與思考討論,以提升準備措施以應對詭譎多變之疫情挑戰。
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【總編輯開講】日本Covid-19大流行之疫苗與重症資源分配
蔡甫昌、周昱辰
日本在面對COVID-19大流行被視為防疫模範國家之一,其中很大的關鍵是清楚本土的人口結構,以及醫療資源分配欲實現的目標。本文介紹日本之初期疫苗分配政策、面對稀少醫療資源分配的分流決策、及既有日本健康照護系統的反思。
COVID-19疫苗分配政策
疫苗在大流行初期被視為稀少資源,日本COVID-19 疫苗接種順位政策是由厚生勞動省厚生科學審議會討論訂定的,其決定順位的主要目標是降低嚴重疾病的風險與維持醫療保健服務[1]。因此,提供醫療服務的醫療人員具有接種疫苗的最高優先權,其次則是65歲以上老年人,如此考量主因是日本為人口超高齡化國家,而年齡在這次疫情屬於危險因子(risk factor),與發生各種合併症與嚴重疾病有關[1]。
日本在2021年2月17日針對醫療人員接種疫苗,並於2021年4月12日優先針對3,600萬名老年人接種疫苗,截至當年底接種兩劑疫苗的老年人達91.1%[1]。優先提高老年人疫苗接種覆蓋率的政策,不僅降低重症率也緩解後期年輕傳播者帶來的感染風險。截至2021年11月,日本總人口的76.9%皆完成兩劑疫苗接種,並持續提供接種機會。此外從2022年3月起(或2022年2月下旬,取決於地方政府的準備狀況),政府也為5-11歲的兒童提供疫苗接種[2]。
日本疫情大流行下之分流決策
日本面對突發的疫情大流行,第一線醫療人員在實務上「分流決策(triage decision-making)」不見得會準確地依據既有指引執行。COVID-19大流行期間之「分流(triage)」是指如何分配稀少資源,決定哪些病人可以住進ICU或分配到呼吸器[3]。截至2020年6月30日,日本有974例死亡案例且多為70歲以上病人。僅看數字會覺得日本遭遇的醫療負擔不大,但實際上當時僅18%醫療機構有收治COVID-19病人[3]。
大體而言,日本的醫療分流決策是由每位主治醫師獨立決定,偶而也會向護理長(leader nurses)或負責病人的護理師諮詢,在收治病人時,可取得的資訊包含其基本疾病(underlying disease)、年齡、感染前日常生活活動(activities of daily living,ADL) 和COVID-19症狀的嚴重程度,並優先考慮讓更可能康復的病人分配到呼吸器[3]。不過,實際上面對極度艱難的時期(extremely tough period),有時會採取先到先得(first-come, first-served basis),儘管可能面臨醫療資源分配的壓力。面對緊急收治COVID-19病人的通知時,值班醫師大多會在沒有諮詢其他人的情況下收治病人。僅有在需要特殊處理的嚴重/危急(severely/critically)的COVID-19病人時,會諮詢主任(chief)和管理級護理師(managerial level nurses);另外在COVID-19病人入住ICU後,若符合「無親屬、無意識、ADL依賴、即使使用呼吸器康復機率低」等標準,將由醫師、護理師、社工師、藥劑師和物理治療師舉行多學科會議(multidisciplinary conferences)以取得是否使用呼吸器的共識,而醫師也不再是唯一負責決策的人[3]。
在日本分流的公開討論和資訊其實並不充分,缺乏討論的原因是視公開討論死亡(生命的取捨)為一種禁忌,以及倫理委員會缺乏對日常臨床問題進行討論(lack of daily clinical issue discussions)。由於缺乏疫情期間國家層級分流指引和共識,也限制了公眾對實際分流過程和一線人員所做決定的瞭解。不過也值得留意,近期一項關於「日本民眾與醫療人員是否認同分配呼吸器的國際原則」的問卷調查顯示,95.8%同意拯救最多生命原則,64.4%支持撤除呼吸器重新分配給適合病人[3,4]。
對日本健康照護體系的反思
日本健康照護體系相較於西方國家,較缺乏ICU、並且流動性(mobility)和區域協調性(reginal coordination)較差,這也是頻繁發生醫療危機和發布緊急狀態的主因[5]。日本人均床位在2021年是美國和英國的4到5倍左右,每千人擁有12.62張病床(美國和英國分別是2.77張與2.42張床)[6]。然而ICU床位僅佔醫院總床位數的2%,相當於每10萬人僅5.2張ICU床位。相比之下,美國的ICU床位占比達7%,因此,面對全國重症病例過多時,部分地區醫療服務受到嚴重限制,導致死亡風險增加與迫使公眾限制活動。其次,一般病床的ICU床位轉換、不同地區醫院之間的合作、醫師調配支援等也有問題。例如2021年5月上旬大阪面對嚴峻疫情時,ICU床位不足無法提供足夠的呼吸器輔助治療。此外相較於其他國家可指派不同專科醫師經培訓後治療ICU病人,日本醫院在這方面並沒有類似的作法。另外也須留意日本的私立醫院比例為81.6%、私立醫院床位數為71.3%,在緊急情況下需要有機制能由中央整合私立醫院資源的制度,以靈活轉換病床、診所與醫院之間、醫院之間合作以及醫師和其他人員的靈活配置[5]。
此外對於是否提供呼吸器給老年病人使用,相較於非老年病人、醫師會更加謹慎做此決定。其社會背景是,日本過去時有醫師因為撤除病人呼吸器而被指控犯謀殺罪的判例;也有醫師認為應該為每位病人分配呼吸器,這樣家屬才會相信醫院有盡力救治病人。因此,建立緊急情況下撤除呼吸器的國家醫療指引與法律、並促進公開討論是必要的。最好是能建立一套系統,以確保醫療人員在緊急情況時也能保持溝通、進行討論、共享重要決策以避免混亂。大多數歐美國家針對COVID-19病人住進ICU的指引會採用年齡限制,因為較高的年齡一般復原機會較低。然而對於超高齡化的日本社會而言,這樣的指引和政策太具挑戰性。因此,在開發永續醫療照護系統以應對未來的大流行時,迫切需要提高公眾對大流行期間醫療分流策略和撤除呼吸器相關的認知與討論[3]。
結語
台灣和日本都被視為COVID-19大流行期間的防疫模範生。不過,台灣也必須注意本島的人口老化問題趨近於日本;根據國發會的研究,台灣在2060年將可能成為亞洲地區人口老化程度最高的國家[7]。面對這次的疫情,日本的疫苗接種順位第一優先是醫療人員、第二優先則是65歲以上的老年人,而台灣的接種順位則是將65歲以上排在第8順位、75歲以上排在第6順位[8]。相較於日本是以降低嚴重疾病的風險與維持醫療保健服務作為終極目標,台灣的考量還包含如何在疫情期間維持社會整體性的經濟運作。另外,由於日本屬於人口超高齡化社會,相較於許多已開發國家的分配指引會將年齡納入篩選的考量,日本在進行年齡篩選以分配ICU床位與呼吸器時,第一線醫療人員會面對更大的壓力。此外,日本第一線醫療人員在進行醫療資源分配的決策時,即便有指引可以參考,仍可能面臨是否盡力救治與擔心刑事責任的兩難問題,這些倫理困境都值得我國疫情後之防疫政策與醫療倫理及法律面向之檢討。
參考文獻
1.Nomoto H, Hayakawa K, Ohmagari N. Impact of prioritized vaccinations for the elderly on the COVID-19 pandemic in Japan. Global Health & Medicine 2022;4(2):129-32.
2.Tashiro A: COVID-19 Vaccination Trends and Public Views and Responses in Japan. In Rais Akhtar eds. Coronavirus (COVID-19) Outbreaks, Vaccination, Politics and Society: The Continuing Challenge. Switzerland, Springer 2022:67-81.
3.Ishizaki S, Jindai K, Saito H, Oshitani H, et al. Patient Admission and Mechanical Ventilator Allocation Decision-Making Processes by Frontline Medical Professionals in a Japanese ICU During the COVID-19 Pandemic: A Qualitative Study. Qualitative Health Research, 2023;33(14):1291-304.
4.Norisue Y, Deshpande GA, Kamada M, et al. Allocation of mechanical ventilators during a pandemic: a mixed-methods study of perceptions among Japanese health care workers and the general public. Chest 2021;159(6):2494-502.
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6.OECD: Hospital beds. OECD.2024. https://www.oecd.org/en/data/indicators/hospital-beds.html?oecdcontrol-38c744bfa4-var1=USA%7CGBR%7CJPN&oecdcontrol-cfebc5be55-var6=TOT&oecdcontrol-00b22b2429-var3=2021 Accessed September 12, 2024.
7.經建會人力規劃處(國家發展委員會):全球人口老化之現況與趨勢。台灣經濟論衡,2013:27-34.
8.臺大醫院心衰竭整合跨領域照護醫療網:COVID-19公費疫苗接種對象疾管署CDC公告: 心衰竭、糖尿病等慢性疾病為第9類公費接種對象。臺大醫院,2021。https://hf.ntuh.gov.tw/media/132 Accessed September 12, 2024.
"Right" to strike? — 韓國醫師集體辭職事件反思
臺大醫院家庭醫學部李修甫醫師
臺大醫學院蔡甫昌教授
2024年2月初,韓國總統尹錫悅宣布,自2025年開始每年多招收2000名醫學系新生,使原本每年招收的3058位遽然增加65%。政府的理由是,隨著人口逐漸老化,急重症科別及偏鄉將嚴重缺乏人力,預估2035年將會有15000名醫師的缺額,因此從現在開始大幅擴大招收醫學系新生。然而此舉卻令醫師群體大為光火,認為韓國現在的醫療困境絕非擴大招收醫師就能輕易解決,住院實習醫師的惡劣工作環境、低薪、高工時、懲罰性的醫療訴訟環境等等,才是造成急重症人才相繼出走,紛紛投入較高報酬及較輕鬆的醫美產業。韓國政府回應,除了醫學生擴招計畫外,政府也在研擬所謂四大醫療改革計畫,包含偏鄉醫療強化、急重症科別補助、醫療過失責任安全網及成立相關醫改部門。然而醫師群體並不領情,也對政府此種缺乏事前溝通強行宣布的做法不滿,因此於2月20日正式發起全國住院實習醫師罷工(後演變成集體辭職)。此行動初期即獲近九成年輕醫師及學生們的響應,而隨著政府強硬不妥協的態度及蠻橫的懲罰手段,不僅未能讓醫師們重返崗位,更讓醫學院教授們也紛紛響應辭職。然而,隨著這些在大型醫院擔任要角的住院實習醫師們離職,全國醫療系統也面臨癱瘓,許多常規或非緊急的手術被迫取消,且不時發生醫院急診因缺乏醫師拒收病患而最終導致病患死亡的憾事。韓國媒體輿論也紛紛指責醫師罔顧病患生命安全,而往年軟弱的政府也挾強大民意基礎,與醫師群體僵持不下,時至筆者截稿之日仍未見轉圜餘地。
回顧過往國際案例,因醫療本身具公共性質,故醫師罷工事件相較其他職業少很多。第一起醫師罷工發生在1934年加拿大魁北克省的Notre Dame Hospital,正值反猶太主義盛行的時代。當時一位猶太裔教授應聘至該醫院當主任,卻遭其他六位醫師同僚強烈反對並進而罷工,最後以該主任黯然辭職收場。後世將此事件稱為Days of Shame,恥辱之日。而真正第一起因醫師權益相關的罷工同樣發生在加拿大,1962年薩克齊萬省新任省Tommy Douglas,因預計率領所屬政黨贏得接下來的大選,在該省先試行醫療保險制度(Medicare)。推行之初受到許多醫師強烈反對並發動罷工,認為可能會侵害其工作權益,最後在雙方皆讓步下收場;政府仍然推動保險制度,但同時會保障制度中醫師的給付及提供醫師自由退出制度的權利。21世紀初開始,隨著醫療大環境惡化及勞權意識興起,西歐國家如英國、德國等,開始出現規模不等的醫師罷工事件,內容不外乎是抗議低薪高工時、改善醫療勞動條件等等。而隨著新冠肺炎疫情爆發,世界的一些發展中國家則遇到許多醫療防疫物資不足與醫護人員過勞或欠薪等情形,玻利維亞、奈及利亞等國也曾因此有多次大規模罷工事件。
綜觀此次韓國醫師辭職及過往國際案例,醫師罷工多因幾大因素影響。其一,薪資過低及惡劣勞動環境是醫師罷工最常見的原因,對於年輕的受訓醫師影響尤甚。其二,政府單方面改變醫師勞動條件,如撤回獎助學金、違背先前勞資談判決議等等行為。其三,醫療資源或人力不足,在一些發展中國家可能會因此讓病患或甚至醫師本身陷入危險或未被保護的境地。其四,醫師本身的人身安全未受保障,在一些國家可能會被不滿的病患或家屬直接攻擊。其五,工會本身的操作手段,常態性利用罷工來為工會自己謀求福利(如奈及利亞)。最後,醫師和政府(或勞資雙方)往往處於權力不對等的情形,在溝通無果後對現實幻滅且無能為力的醫師只能將走上街頭作為最終手段 [1]。
然而,若我們若檢視根本的倫理問題,究竟醫師有沒有罷工的權利?答案是肯定的,但卻必須是在嚴格條件之限制下、屬非不得已的舉措。美國醫學會曾經在2014年聲明,他們支持醫師參與個人行動或法律允許的集體行動來維護自身權益,但前提是病患的生命安全及醫療照顧沒有因此受損。罷工此類行動,往往會影響病患就醫的權益、減少或延後醫療照顧等,因此學會不鼓勵罷工,而是傾向採取一些不具破壞性的行動,例如媒體宣傳或政府遊說等。同時學會也提醒,千萬不能對沒有一起參加行動的同事有任何施壓、威脅或懲罰性手段 [2]。相對而言,英國醫學會則採取較支持醫師罷工的立場。他們聲明,醫師和其他公部門員工一樣具有同等的法律罷工權,而是否該參與罷工取決於醫師認為參與罷工對病患可能會有的短期傷害,與不參與罷工任由體制繼續惡化而可能會有的未來長期傷害,應權衡孰輕孰重。學會提醒,在參與罷工前應審慎評估,醫師目前手上的病患會有何等程度的影響、目前醫療體制的不足對病患或醫師有什麼壞處、如果因罷工而暫時沒有收入是否經濟仍無虞、醫師認為罷工行動的成功率等等 [3]。世界醫學會建議醫師在參與行動前應考慮:1.參與集體行動的醫師並不免除他們對病人的道德或專業義務;2.即使行動不是由組織成員所發動,也應確保個別醫師意識到並遵守他們的道德義務;3.醫生應盡可能通過非暴力公開示威、遊說和宣傳或資訊活動,以及/或通過談判或調解來爭取改革;4.如果涉及集體行動,組織成員應採取行動以盡量減少對公眾的傷害,並確保在罷工期間提供必要和緊急的醫療服務以及照護的連續性[4]。
而醫師罷工是否真的會對病患的生命安全產生影響呢?過往有一些小規模的研究顯示,只要急診等必需性的醫療沒有因罷工而停止服務,並不會對病患的死亡率有顯著的提升。根據一篇發表在Lancet雜誌關於肯亞Kilifi地區的研究,從2010年至2016年總共發生6次醫護罷工事件,而罷工後兩周內的病患死亡率和非罷工期間的死亡率並無顯著差異[5]。
回顧此次韓國醫師集體罷工與辭職事件,政府雖有長遠規劃與醫療改革的考量,而醫師們也有對醫療現狀的不滿與對自身權益受影響的擔憂,但不可諱言地,此次事件如此激烈、影響如此大,還是對病患的權益帶來巨大影響。世界醫學會(WMA)主席Dr. Lujain Al-Qodmanz早在事件爆發之初便聲援韓國,提到政府在沒有明顯證據支持下一意孤行大幅度增加醫學生容額導致醫學界陷入混亂,並呼籲政府應確保醫療專業人員及其服務患者的福祉[6]。日前筆者有機會參加一場由台北市醫師執業工會與韓國保健醫療工會(非發起罷工者,該工會無醫師成員)聯合舉辦的線上交流活動,該工會是支持政府擴大招收醫學生的政策,他們也提到隨著年輕醫師的辭職,臨床第一線的護理師們都累壞了。目前這起事件該如何落幕、其解決方案似乎尚未明朗,但是正如所有的爭議與談判,唯有靠雙方誠摯不斷地溝通協商,能考量並同理對方的處境與訴求,將病人的醫療福祉置於首要考量,也要保障醫師合理的工作權,在重要爭點上彼此能有所妥協或讓步,提出有效的改善措施或解決方案;期待這次韓國醫師罷工事件能促使雙方期待的改革出現,讓整個抗爭事件獲得圓滿的解決。(轉載自臺大醫院倫理中心季刊第二期,感謝作者與台大醫院倫理中心季刊授權)
參考文獻
- Chima SC. Doctor and healthcare workers strike: are they ethical or morally justifiable: another view. Current Opinion in Anaesthesiology. 2020;33(2):203-210.
- The AMA Code of Medical Ethics’ Opinion on Physician Advocacy. 2014;16(9):712.
- British Medical Association. The ethics of taking industrial action as a doctor. British Medical Association. Published January 11, 2023. https://www.bma.org.uk/advice-and-support/ethics/personal-ethics/the-ethics-of-taking-industrial-action-as-a-doctor
- Ong’ayo G, Ooko M, Wang’ondu R, et al. Effect of strikes by health workers on mortality between 2010 and 2016 in Kilifi, Kenya: a population-based cohort analysis. The Lancet Global Health. 2019;7(7):e961-e967.
- WMA, WMA statement on the ethical implications of collective action by physicians, https://www.wma.net/policies-post/wma-statement-on-the-ethical-implications-of-collective-action-by-physicians/
- Park Jun-hee, Med school expansion won’t solve health care shortage: WMA president, The Korean Herald, March 12, 2024. https://www.koreaherald.com/view.php?ud=20240312050606
臺大醫學院蔡甫昌教授
臺大醫院家庭醫學部李修甫醫師
2024年2月初,韓國總統尹錫悅宣布,自2025年開始每年多招收2000名醫學系新生,使原本每年招收的3058位遽然增加65%。政府的理由是,隨著人口逐漸老化,急重症科別及偏鄉將嚴重缺乏人力,預估2035年將會有15000名醫師的缺額,因此從現在開始大幅擴大招收醫學系新生。然而此舉卻令醫師群體大為光火,認為韓國現在的醫療困境絕非擴大招收醫師就能輕易解決,住院實習醫師的惡劣工作環境、低薪、高工時、懲罰性的醫療訴訟環境等等,才是造成急重症人才相繼出走,紛紛投入較高報酬及較輕鬆的醫美產業。韓國政府回應,除了醫學生擴招計畫外,政府也在研擬所謂四大醫療改革計畫,包含偏鄉醫療強化、急重症科別補助、醫療過失責任安全網及成立相關醫改部門。然而醫師群體並不領情,也對政府此種缺乏事前溝通強行宣布的做法不滿,因此於2月20日正式發起全國住院實習醫師罷工(後演變成集體辭職)。此行動初期即獲近九成年輕醫師及學生們的響應,而隨著政府強硬不妥協的態度及蠻橫的懲罰手段,不僅未能讓醫師們重返崗位,更讓醫學院教授們也紛紛響應辭職。然而,隨著這些在大型醫院擔任要角的住院實習醫師們離職,全國醫療系統也面臨癱瘓,許多常規或非緊急的手術被迫取消,且不時發生醫院急診因缺乏醫師拒收病患而最終導致病患死亡的憾事。韓國媒體輿論也紛紛指責醫師罔顧病患生命安全,而往年軟弱的政府也挾強大民意基礎,與醫師群體僵持不下,時至筆者截稿之日仍未見轉圜餘地。
回顧過往國際案例,因醫療本身具公共性質,故醫師罷工事件相較其他職業少很多。第一起醫師罷工發生在1934年加拿大魁北克省的Notre Dame Hospital,正值反猶太主義盛行的時代。當時一位猶太裔教授應聘至該醫院當主任,卻遭其他六位醫師同僚強烈反對並進而罷工,最後以該主任黯然辭職收場。後世將此事件稱為Days of Shame,恥辱之日。而真正第一起因醫師權益相關的罷工同樣發生在加拿大,1962年薩克齊萬省新任省Tommy Douglas,因預計率領所屬政黨贏得接下來的大選,在該省先試行醫療保險制度(Medicare)。推行之初受到許多醫師強烈反對並發動罷工,認為可能會侵害其工作權益,最後在雙方皆讓步下收場;政府仍然推動保險制度,但同時會保障制度中醫師的給付及提供醫師自由退出制度的權利。21世紀初開始,隨著醫療大環境惡化及勞權意識興起,西歐國家如英國、德國等,開始出現規模不等的醫師罷工事件,內容不外乎是抗議低薪高工時、改善醫療勞動條件等等。而隨著新冠肺炎疫情爆發,世界的一些發展中國家則遇到許多醫療防疫物資不足與醫護人員過勞或欠薪等情形,玻利維亞、奈及利亞等國也曾因此有多次大規模罷工事件。
綜觀此次韓國醫師辭職及過往國際案例,醫師罷工多因幾大因素影響。其一,薪資過低及惡劣勞動環境是醫師罷工最常見的原因,對於年輕的受訓醫師影響尤甚。其二,政府單方面改變醫師勞動條件,如撤回獎助學金、違背先前勞資談判決議等等行為。其三,醫療資源或人力不足,在一些發展中國家可能會因此讓病患或甚至醫師本身陷入危險或未被保護的境地。其四,醫師本身的人身安全未受保障,在一些國家可能會被不滿的病患或家屬直接攻擊。其五,工會本身的操作手段,常態性利用罷工來為工會自己謀求福利(如奈及利亞)。最後,醫師和政府(或勞資雙方)往往處於權力不對等的情形,在溝通無果後對現實幻滅且無能為力的醫師只能將走上街頭作為最終手段 [1]。
然而,若我們若檢視根本的倫理問題,究竟醫師有沒有罷工的權利?答案是肯定的,但卻必須是在嚴格條件之限制下、屬非不得已的舉措。美國醫學會曾經在2014年聲明,他們支持醫師參與個人行動或法律允許的集體行動來維護自身權益,但前提是病患的生命安全及醫療照顧沒有因此受損。罷工此類行動,往往會影響病患就醫的權益、減少或延後醫療照顧等,因此學會不鼓勵罷工,而是傾向採取一些不具破壞性的行動,例如媒體宣傳或政府遊說等。同時學會也提醒,千萬不能對沒有一起參加行動的同事有任何施壓、威脅或懲罰性手段 [2]。相對而言,英國醫學會則採取較支持醫師罷工的立場。他們聲明,醫師和其他公部門員工一樣具有同等的法律罷工權,而是否該參與罷工取決於醫師認為參與罷工對病患可能會有的短期傷害,與不參與罷工任由體制繼續惡化而可能會有的未來長期傷害,應權衡孰輕孰重。學會提醒,在參與罷工前應審慎評估,醫師目前手上的病患會有何等程度的影響、目前醫療體制的不足對病患或醫師有什麼壞處、如果因罷工而暫時沒有收入是否經濟仍無虞、醫師認為罷工行動的成功率等等 [3]。世界醫學會建議醫師在參與行動前應考慮:1.參與集體行動的醫師並不免除他們對病人的道德或專業義務;2.即使行動不是由組織成員所發動,也應確保個別醫師意識到並遵守他們的道德義務;3.醫生應盡可能通過非暴力公開示威、遊說和宣傳或資訊活動,以及/或通過談判或調解來爭取改革;4.如果涉及集體行動,組織成員應採取行動以盡量減少對公眾的傷害,並確保在罷工期間提供必要和緊急的醫療服務以及照護的連續性[4]。
而醫師罷工是否真的會對病患的生命安全產生影響呢?過往有一些小規模的研究顯示,只要急診等必需性的醫療沒有因罷工而停止服務,並不會對病患的死亡率有顯著的提升。根據一篇發表在Lancet雜誌關於肯亞Kilifi地區的研究,從2010年至2016年總共發生6次醫護罷工事件,而罷工後兩周內的病患死亡率和非罷工期間的死亡率並無顯著差異[5]。
回顧此次韓國醫師集體罷工與辭職事件,政府雖有長遠規劃與醫療改革的考量,而醫師們也有對醫療現狀的不滿與對自身權益受影響的擔憂,但不可諱言地,此次事件如此激烈、影響如此大,還是對病患的權益帶來巨大影響。世界醫學會(WMA)主席Dr. Lujain Al-Qodmanz早在事件爆發之初便聲援韓國,提到政府在沒有明顯證據支持下一意孤行大幅度增加醫學生容額導致醫學界陷入混亂,並呼籲政府應確保醫療專業人員及其服務患者的福祉[6]。日前筆者有機會參加一場由台北市醫師執業工會與韓國保健醫療工會(非發起罷工者,該工會無醫師成員)聯合舉辦的線上交流活動,該工會是支持政府擴大招收醫學生的政策,他們也提到隨著年輕醫師的辭職,臨床第一線的護理師們都累壞了。目前這起事件該如何落幕、其解決方案似乎尚未明朗,但是正如所有的爭議與談判,唯有靠雙方誠摯不斷地溝通協商,能考量並同理對方的處境與訴求,將病人的醫療福祉置於首要考量,也要保障醫師合理的工作權,在重要爭點上彼此能有所妥協或讓步,提出有效的改善措施或解決方案;期待這次韓國醫師罷工事件能促使雙方期待的改革出現,讓整個抗爭事件獲得圓滿的解決。(轉載自臺大醫院倫理中心季刊)
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法國COVID-19大流行之疫苗分配考量
周昱辰、台大醫學院教授 蔡甫昌
法國的衛生系統具備全民健康保險制度,以及中央主導的公共行政權限,相較於其他歐洲國家也具有較多醫療人力與病床資源。然而2020年11月中旬時,法國卻是新冠肺炎流行率最高的國家之一。在疫情突然來襲,政府與醫療機構毫無預備的情況下,不僅面臨口罩等個人防護裝備(PPE)及病毒篩檢資源的不足,且由於系統複雜與協調困難,導致造成大量醫院人員為訴求更多的醫療資源而罷工數個月[1]。在面對突然其來的疫情,中央主導之專家決策模式,難免會發生無法在第一時間訂出充分考量所有細節的各種決策(包括醫療資源分配),而造成第一線醫師承擔道德兩難決策的壓力。但是,這樣的決策模式,仍具有面對問題時可迅速進行滾動式調整並下達明確指令的優點。本文嘗試了解法國在疫情期間所遇到的決策問題及中央主導之專家決策模式,進而釐清法國疫苗分配政策制定之過程與結果。
一、疫情突顯的內部問題
法國擁有法定健康保險(SHI)體系,是由國家主導系統治理並給予地區有限的決策授權,而國家公共衛生機構 (Santé Publique)則是負責制定國家衛生策略,並指導地區衛生機構實施其選擇的措施[2]。然而法國在面對COVID-19大流行時,遇到不少內部問題是過去就存在,在遇到真正的危機時突顯出來[3]:
- 中央主導輕忽地方實際狀況:法國的新冠肺炎政策是由國家政府層面直接領導,並由流行病學和醫學專家組成的科學委員會來支持。然而科學委員會提出的政策,未能考慮到對不同地區的其他健康問題、社會生活和經濟負擔將導致不同的後果。由上而下的衛生治理,可能忽視了不同地區間對衛生保健、醫療人力和護理配置的實際狀況和需求。
- 低估國家儲備的重要性:由於2009年H1N1大流行時政府被指責過度反應,囤積太多口罩和疫苗,於是政府開始不斷的減少國家口罩儲備。法國衛生部認為,儲備防護材料(如口罩)的責任已經轉移給個別衛生保健機構,故在2019年和2020年銷毀共計6億片口罩。這導致在面對新冠肺炎疫情時,多數醫院的醫療人員缺乏基本防護裝備來保護自己。
- 公私部門之間分工與授權不足:大流行期間中央在2020年3月啟動緊急白色計畫(White Plan),要求多數醫院護理「取消或重新安排醫療資源」,以騰出空間來面對驟增之新冠肺炎病人。然而卻發生公立醫院人滿為患而私人診所卻病人稀少之情況;而因為當時未考慮到非新冠肺炎病人之需求,而未維持足夠照顧非新冠肺炎病人之量能。直到4月增加8,000張床位後,公私部門才獲得臨時授權,將病人進行區域性集中分配制(regional centralized allocation)。
藉由認識法國在疫情期間所面對的處境,可發現中央集權的衛生治理政策,雖然具備迅速應變與提供明確作業指引的優點。但是過度由國家層級來主導,可能會忽略地區性的實際狀況、而缺乏變通的彈性,或過度樂觀看待個別衛生機構的資源儲備能力,及因授權不足而導致不同部門間合作困難…等問題。
二、中央主導之專家決策模式
如同法國面對新冠疫情政策是由中央所主導的,定義道德和社會可接受的內容是醫學專家的任務,而政策制定者也會遵循專家們的意見。這導致在針對病人進行檢傷分類(triage)以評估治療優先順序的「倫理問題」,被轉換為看似「客觀的純粹醫療程序」,其代價則是缺乏透明度。法國的醫療資源分配策略是基於非公開的指引(nonpublic guidelines),例如,雖然醫療資源分配不應有年齡歧視,但是當ICU床位不堪負荷時其實是有根據年齡限制來進行分配。甚至會避免提供療養院(EPHAD)中與新冠病毒相關死亡的任何統計數據,儘管這些死亡人數佔所有死亡人數的三分之一以上。法國的重症資源分配政策存在一種隱含的共識,即問題最好留在醫界內部討論,把相關標準的定義留給醫學專家,醫學專家則可以就倫理問題向政府提供建議。倫理監督(ethical oversight)在法國尤其是臨床環境中,仍然掌握在醫療機構手中,因此需要更多專家的自我監管(self-regulation of experts)而非外部控制(external control)[3]。
三、法國的疫苗分配政策
法國國家衛生管理局(Haute Autorité de Santé,簡稱HAS)在2020年底確認了COVID-19的疫苗價值與分配政策。HAS是透過與巴斯德研究院(Institut Pasteur)、法國公共衛生高等研究學院(Ecole des hautes études en santé publique,簡稱EHESP)、法國公共衛生部和法國國家健康與醫學研究院(INSERM)合作開發的目標族群中病毒傳播的數學模型,來決定疫苗接種的第 1、2 和 3 階段中優先考慮最脆弱的族群和最容易受到Covid-19風險的族群,而該模型也會定期被檢視並在必要時進行調整[4]。HAS提供的疫苗接種策略分為五個階段[5]:
- 考慮到初期疫苗劑量有限,居住在養老院的老年人(目標人數75萬人)與該機構65歲以上專業人士(由HAS指定9-10萬人)應作為優先對象。
- 關注所有老年人,首先是75歲以上,然後是65-74歲有合併症者,接著是其他65-74歲的人,以及「衛生、醫療社會和醫療領域的部分專業人員」;運輸部門,優先考慮年齡超過50歲或存在嚴重風險因素的專業人員。
- 關注「所有50歲以上或50歲以下但因合併症而面臨嚴重疾病風險的人」以及「衛生和醫療社會領域的所有專業人員」和「來自重要部門的專業人員」以維持國家運作」(例如軍警消或教育人員)。
- 擴大到「工作環境易導致感染的專業人員(經常與公眾接觸、封閉的環境等)」和「感染後預後較差的脆弱或不穩定的人」。院住院醫師、無家可歸者、囚犯等)」。
- 如果疫苗劑量分配足以為每個優先人群接種疫苗,則可以開始為 18 歲以上且無合併症的人群接種疫苗。
隨著疫苗供給量的穩定且民眾有機會接種第二劑,優先接種疫苗的族群擴展到55歲以上、衛生或醫療社會機構中的健康專業人員和工作人員、為身障或老年人提供服務的家庭幫手、18-54歲患有合併症的族群、疫苗接種策略指導委員會所提及的嚴重形式高風險族群、在醫療接待之家及專門接待中心接受照顧的弱勢殘障人士、懷孕兩個月的孕婦,以及免疫功能低下者的親屬(即照顧者、配偶和共同居住的人)[6]。基本上,法國的疫苗分配政策雖然是透過一套能夠滾動式調整的模型來決定疫苗接種的順位,然而仍是由HAS所主導,例如在初期疫苗劑量有限時,雖然是以老年人優先,然而針對可以優先接種疫苗的專業人士時仍是由HAS指定。
結語
台灣與法國的情況類似,同樣具有全民健康保險制度,以及疫情期間是由國家衛生指揮中心(NHCC)來主導防疫政策,某種程度也是屬於中央指導的專家決策模式。例如,建立國家口罩隊、強制配戴口罩的時機、疫苗接種的優先順位等。這些決策不僅需要由專家評估也必須有中央政府的支持。法國遇到的問題是值得我們借鏡,亦即在大流行預防層次而言,應該給予地方政府或個別醫院多大程度的授權彈性,像是地方政府或公私立醫院的醫療資源儲備量和來源,以及能夠互相支援到什麼程度等。另一方面,如同法國的疫苗接種順位雖然有提出是由一套數學模型來決定的,但是實際上也是有HAS指定優先對象的情況。台灣在疫苗接種順位的政策建立過程,若能公開其背後的倫理理由、醫學專業判斷的考量因素或其他經濟因素,應該可以提升政策的透明度與社會信賴。
參考文獻
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- HAS: Vaccination contre la Covid-19 : la HAS définit la stratégie d’utilisation du vaccin Comirnaty. Haute Autorité de Santé,2020. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3227179/fr/vaccination-contre-la-covid-19-la-has-definit-la-strategie-d-utilisation-du-vaccin-comirnaty
- Audrey LE GUELLEC: Covid-19 : quelles seront les 5 phases de la stratégie de vaccination française ? TFIINFO,2020. https://www.tf1info.fr/sante/vaccin-contre-le-covid-19-les-residents-des-ehpad-devraient-etre-les-premiers-vaccines-en-france-2171521.html Accessed July 9, 2024
- Ministère de la Santé et de la Prévention(法國衛生部): Vaccination contre la Covid en France : au 30 avril 2021, près de 22 032 000 injections ont été réalisées. sante.gouv.fr,2021. https://sante.gouv.fr/archives/archives-presse/archives-communiques-de-presse/article/vaccination-contre-la-covid-en-france-au-30-avril-2021-pres-de-22-032-000 Accessed July 9, 2024
新冠肺炎全球大流行下的疫苗加速研發
台大醫學院教授 蔡甫昌
2019年底由中國武漢爆發新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)全球大流行,已造成8千多萬人感染及176萬人死亡,且人數持續攀升中。各國為圍堵疫情所實施之各項管制及隔離措施也對社會民生與全球經濟造成重大損失。為求早日終結疫災,COVID-19疫苗以前所未有的規模與速度被研發,短短半年內已有數個疫苗完成人體試驗、核可上市、開始施打,其他尚有超過200個疫苗正在研發中的[1][2]。
加速疫苗研發基本上有兩大策略:(1)採用新方法進行疫苗研發;(2)加速疫苗試驗與許可流程。
傳統疫苗的研發承襲19世紀末巴斯德(Louis Pasteur)發現之減毒疫苗原理,採用整個病毒做為抗原,透過將病毒去活化(死病毒)或減毒(活病毒)的方式輸入人體以引發免疫力。近年來隨著生物技術的躍進,各種新的疫苗研發方法也因應而生,基本上不再使用「整個病毒」、而嘗試只取與病毒引發人體免疫反應有關的部分物質,例如可製造病毒外殼蛋白的基因物質(DNA、mRNA)、或將該基因序列嵌入病毒載體(viral vector)、或是直接將特定的結構蛋白等次單位(subunit)輸入人體等[3]。
此次新冠肺炎疫情之前,上述方法中除了次單位疫苗外,都還只在臨床試驗階段,並無已經核准上市的產品。在疫情急迫性與嚴重性之催逼下,日前已於某些歐美國家許可施打的Pfizer/BioNTech與Moderna疫苗皆屬於mRNA類疫苗,這類疫苗有製備快速的優勢,但同時有須極低溫儲存運送的限制。另外受關注的英國牛津大學與AstraZeneca合作的疫苗也是新型疫苗,採用病毒載體(viral vector)方法,無儲存溫度上的限制[4]。
除採用新方法研發疫苗,也可同時從試驗方法與許可流程來進行加速。「試驗流程」部分可包括:(1)將兩階段臨床試驗合併進行(combined phases):如採第一/二期或第二/三期合併進行的方式,如Pfizer/BioNTech與許多其他團隊皆採取此做法;(2)臨床試驗審查法規門檻調整:如我國將第二期臨床試驗人數從3,000降至1,300人;(3)人體挑戰試驗(human challenge trial):透過刻意讓受試者感染以加速第三期的有效性驗證,過去曾用於低風險或已知治療方法的疾病(如流感、傷寒、霍亂等)等[5],此次英國已有案例預備進行。在「許可流程」方面,可嘗試縮短政府主管機關對於試驗藥物審查作業流程之時間。而因應緊急狀況,也可由廠商向政府申請「緊急使用授權(emergency use authorization, EUA)」以加速許可,如Pfizer/BioNTech便是藉此取得英國及美國政府許可。此外,有部分國家採取「由政府主動提前許可未經第三期試驗的疫苗進行限制性使用(限制施打對象)」,例如俄羅斯與中國[6][7],但並未獲得國際上的認可。
以上措施使得原本需費時數年或更久的疫苗研發,在因應緊急情況下可縮短至數個月。如此措施雖可及早完成疫苗開發,卻也增加了疫苗安全性的疑慮。例如英國牛津/AstraZeneca疫苗曾因不良反應事件(adverse event)兩度暫停(7月與9月),根據資深病毒學家表示,此種情況在第三期試驗雖有發生過、但並不常見[8]。俄羅斯官方提前核准並廣泛使用之疫苗,最初受質疑僅測試過76名受試者且無相關數據;其於9月發布於Lancet的報告,則有38名科學家簽署公開信件,針對可能的數據重複(duplicated)與未提供原始數據提出疑慮[9]。而Pfizer/BioNTech與Moderna疫苗許可施打後,數起嚴重過敏事件亦受社會關注[10][11]。截至筆者撰稿之時,Pfizer/BioNTech疫苗已於英國(12/8)、美國(12/13)、加拿大(12/13)、瑞士(12/23)、歐盟(12/27) 開始施打,阿根廷、智利、厄瓜多爾、墨西哥和新加坡已給予EUA,預計12/30開始施打。Moderna疫苗則於美國(12/20)、加拿大(12/23核准、24日取得首批疫苗) 開始施打。
此次大流行下疫苗研發之速度與規模是前所未見的,包括全球性的龐大資源投入、多種未曾許可使用於人類的新式疫苗設計、大幅縮短試驗流程與審查核可時程等。此過程也引起有關研究倫理、受試者保護、疫苗安全性之諸多疑慮及討論。然而為了加速疫苗上市以降低人類生命財產的損失,盡快恢復全球經濟與社會秩序,許多人體試驗倫理與法規也做出相當程度的彈性調整與折衝。
2019年WHO將「疫苗猶豫(vaccine hesitancy)」列為年度10大全球健康威脅之一[12],顯見儘管科學家、藥廠、政府全力合作推動疫苗上市,廣大民眾對疫苗所抱態度也並非完全沒有疑慮,這將牽動疫苗防疫政策之成效。
我國社會在反疫苗運動(anti-vaccine movement)上未如部分西方國家激烈,然而一旦發生加速試驗下所生產之疫苗,在大量施打後產生嚴重副作用或併發症之案例報導時,極可能引起民眾恐慌與卻步拒打。所幸我國在邊境管控與感染傳播防制上表現突出,使得境內並無新冠病毒社區傳播,相形之下對於疫苗需求不如歐美國家之急迫,國民仍可以正常生活,以平靜不焦慮的心情來等候國內外安全有效的疫苗在台灣核准上市。
[1] Johns Hopkins University: COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering. Retrieved from: https://coronavirus.jhu.edu/map.html
[2] Corum J, S-L Wee, Zimmer C: Coronavirus Vaccine Tracker, 2020. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
[3] National Institute of Allergy and Infectious Diseases: Universal Influenza Vaccine Research, 2019. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/universal-influenza-vaccine-research
[4] 蔡甫昌:傳染病大流行時的疫苗倫理。人文與社會科學簡訊 2020;20:12-21。
[5] Cohen E: One of the leading coronavirus vaccine trials is currently paused. Prominent vaccine researchers tell CNN that's unusual. Retrieved from https://edition.cnn.com/2020/09/12/health/coronavirus-vaccine-trial-pause/index.html /Accessed December 5, 2020
[6] Abbott A: Researchers highlight ‘questionable’ data in Russian coronavirus vaccine trial results. Retrieved from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02619-4?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=bd6a297966-briefing-dy-20200911_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-bd6a297966-45309474#ref-CR1
[7] 黃敬哲:輝瑞疫苗還需試驗,美國報告稱過敏反應超出預期。2020年12月25日。https://technews.tw/2020/12/25/pfizer-vaccine-still-needs-to-be-tested-us-reports-that-allergic-reactions-exceeded-expectations/
[8] Wu KJ: Boston Doctor Reports Serious Allergic Reaction After Getting Moderna’s Covid Vaccine. https://www.nytimes.com/2020/12/25/health/Covid-moderna-vaccine-allergies.html /Accessed December 5, 2020
[9] World Health Organization: Ten threats to global health in 2019. Retrieved from https://www.who.int/news-room/spotlight/ten-threats-to-global-health-in-2019
加速疫苗人體試驗流程的倫理考量
面對武漢肺炎全球大流行疫災,各國無不引頸期盼安全有效的疫苗問世;而加速疫苗的研發可以從採用新的「疫苗設計製造流程」(例如病毒載體、DNA、mRNA等)著手,也可從簡化既有的「試驗流程」或「許可流程」來加速(蔡甫昌,2021)。
加速「試驗流程」可採用的策略是針對現行人體試驗階段(Phase)來進行調整,例如跳過動物實驗直接進入Phase I、合併Phase I與II、合併Phase II與III、跳過Phase II等做法。此次武漢肺炎疫苗之研發,許多廠商業已採取上述方式,包括已開始施打的Pfizer與AstraZeneca/Oxford疫苗皆採取合併Phase II與III的做法。
然而傳統人體試驗流程之所以分為不同階段,乃因涉及人體健康與生命,必須有嚴謹的科學程序與保護機制。因此有學者對於加速人體試驗流程之作法提出質疑,認為有違研究倫理。本文介紹Dawson(2020)提出的幾項疑慮:
一、人體試驗各階段都有其道德上之重要性(morally significant):經由不同試驗階段證據的累積,新藥的風險與利益才能逐步被掌握,通過前階段試驗是進入後階段試驗之基礎,例如透過Phase I以「健康人」驗證新藥的安全性後,方能進入Phase II對「少數病人」進行試驗;而經Phase II確認新藥對「少數病人」有某些療效且無重大副作用後,方能進入Phase III對「更多病人」進行試驗。
這些既有的人體試驗三階段設計,乃是以漸進的步驟來評估新藥風險與效益;若採取調整或移除特定階段來加速試驗時,乃是以「較高的風險」來交換「較短的時間」。
二、在試驗階段上倉促(rush)將導致無法適當評估相關風險與利益:支持將既有試驗階段合併或移除其主要理由是如此可帶來重大的「潛在利益」。然而若只著眼於「製造出有效疫苗」此單一目標,可能忽略了其他的潛在傷害或應評估的價值,包括:
(1)公眾信任:如果合併或簡化試驗程序來加速疫苗上市,卻在施打後發生大量嚴重副作用或傷害,很可能造成公眾對政府的疫苗計畫失去信心,甚至影響其他常規疫苗施打,反而不利整體防疫目標。
(2)不確定性:現階段科學界對於SARS-CoV-2本身、其他冠狀病毒、新型態疫苗(從未在人體使用)及新病毒與人體免疫系統的關係,其研究經驗與資訊掌握仍十分有限;相較於其他病毒與疫苗,COVID-19疫苗有更高之不確定性。
(3)龐大接種人數下的罕見副作用:大流行下當接種疫苗人數極為龐大時,罕見副作用發生案件數量將增加,此資訊益形重要。雖然所有疫苗試驗都具有上述風險,然而前述原因將導致COVID-19疫苗有較高不確定性,此時若為加速而跳過某些試驗階段,將使造成風險更難以評估。
三、同意(consent)不足以正當化(justified)試驗的額外風險:針對加速試驗流程所帶來的額外風險(additional risk),有學者主張「風險同等原則(principle pf risk parity)」:如果目前已有人為降低疫情傷害而自主同意承受某風險(例如醫療工作者),個人在完全知情下同意承受類似風險是可以正當化的(Chappell & Singer, 2020)。對此Dawson提出兩個反對理由:
1.關於「同等」,與這些個人有關的並非僅是「風險」,若將所有相關情況予以綜合考量,事實上並不存在所謂的「同等」。舉例來說,試驗參與者或許可能考量到相關風險,但疫苗許可後,經接種計畫廣泛接受施打的民眾很可能無法認知到相關風險。此外,贊同者主張快速產出疫苗後將可帶來挽救生命與經濟發展之重大利益;然而卻未將潛在風險納入考量,包括:試驗參與者與群眾可能受到的傷害、因為調整或跳過部分試驗階段而無法完整評估帶來的「增加風險(increased risk)」。
2. 關於個人「同意承受該風險」,「知情同意」須在獲得完整相關資訊並理解之後方可達成,在目前對此病毒與疾病所知有限,加上調整或跳過特定試驗階段,可獲得的資訊將更不足。此時,所取得的「知情同意」是不完備的,憑此同意便將風險轉嫁給個人,是未盡到保護責任。
鑒於上述理由,Dawson建議以下的加速方式是較合適的:(1)加速研究倫理審查許可;(2)加速主管機關審查許可;(3)在試驗完成前,有證據顯示疫苗有希望成功時,即開始製造生產。而另一種在大流行期間常見的疫苗加速方式則為由廠商向政府申請緊急授權(emergency use authorization, EUA),此即屬於前述(2)與(3)範疇的加速方式,世界衛生組織(WHO)對此於2020年底發布相關倫理建議,將另文介紹。
參考文獻
蔡甫昌:新冠肺炎全球大流行下的疫苗加速研發。健康世界 2021;529:6-11。
Dawson A: Pandemic vaccine trials: expedite, but don’t rush. Research Ethics 2020;16(3-4):1-12.
疫苗緊急授權使用下試驗解盲的倫理考量
台大醫學院教授 蔡甫昌
新冠肺炎全球大流行嚴重災情下,全球許多團隊投入疫苗研發,各國政府也採取各項策略讓疫苗可以早日核准上市。例如當疫苗試驗在Phase II或Phase II/III取得初步正面結果、且證據足以讓人信服有很高成功機率時,主管機關(例如美國FDA、歐洲EMA等)可依廠商的申請,同意發給這些還在Phase II或 II/III階段疫苗一種緊急許可,包括「有條件地/緊急/早期許可(conditional/emergency/early approval)」(WHO, 2020)。
當前已獲准上市的Pfizer/BioNTech、Moderna、Oxford/AstraZeneca等COVID-19疫苗,皆是經由此途徑獲得緊急許可後,開始量產、供貨、分配、依順位開始施打。
然而此種「緊急使用指定(emergency use designation, EUD)」或「緊急使用授權(emergency use authorization, EUA)」縮短了試驗期程與審查程序,是否因此削弱了科學嚴謹性與藥物安全性評估難免引起疑慮,必須有所補救措施或限制。
一般而言,臨床試驗為求科學上之可信度與準確性,採取「隨機雙盲(randomize, double blindness)」與「對照試驗(control trial)」之設計,亦即將參與者分為接受疫苗的「實驗組」與獲得安慰劑的「對照組」,且參與者與研究者皆無法得知誰被分派到何種組別。
然而當某疫苗取得緊急許可,這意味著此疫苗對人體很可能具保護力;此時在疫病的威脅下,研究者對那些分派到「對照組」的參與者將有某種道義上的責任,似乎應該告知其「僅獲得安慰劑」之實情,並提供他們施打真正疫苗的機會(Cyranoski, 2020)。為進行此通知與提供參與者施打真正疫苗的機會,必須提早解除原本試驗的盲性設計,即所謂「試驗解盲(trial unblinding)」。然而這些取得緊急許可的疫苗,實際上並未完成既有的試驗階段;換言之,「緊急許可」使廠商可開始生產製造與並提供民眾施打,但原本的試驗仍同步進行中。理想上,此試驗可順利完成三期的試驗並取得正面結果,廠商再依此證據申請正式的上市許可。
因此,疫苗研究者將陷入兩難:依倫理考量,應告知被分派到控制組的參與者,並使其有獲得真實疫苗的機會。然而一旦有過多的人從控制組轉移至實驗組,該試驗將可能因控制組人數不足,最終無法獲得具統計意義的結果,包括安全性、疫苗保護力、疫苗預防感染或致病的成效等。另一方面,因應疫情大流行威脅而給予試驗階段疫苗緊急許可,以對高風險群體先進行施打,卻是主管機關經衡量風險與利益後的正當做法。
為協助此政策將面臨的倫理困境,世界衛生組織(WHO)於2020年12月8日提出8項倫理考量做為指引,茲摘述如下:
1.疫苗經緊急使用指定(emergency use designation, EUD)是依據暫時性(interim)的分析結果,故不應因此停止試驗,亦不應被視為是對全體試驗參與者進行解盲的授權。因疫苗獲得緊急使用許可而提早停止分析某些重要變項,可能帶來的潛在影響,應被謹慎地視為可能導致試驗結果無效或影響日後查驗登記的試驗偏差(deviations)。
2.獲得緊急使用指定(EUD)的疫苗,不會因此成為《赫爾辛基宣言》裡的「最佳介入(best proven intervention)」、CIOMS《人類健康相關研究之國際倫理指引》裡的「已確立的有效介入(established effective intervention)」或WHO專家小組建議的「高度有效與安全的疫苗(highly efficacious and safe vaccine)」。因此,持續在已獲EUD疫苗或其他候選疫苗試驗裡使用安慰劑或活性對照組,且無其他授權,不應被視為違反《赫爾辛基宣言》、CIOMS或WHO的相關指引。
3.獲得EUD的疫苗,應以階段性方式部署,確保有重大感染COVID-19與死亡風險者能優先取得,例如面臨高傳染風險的醫療工作者、65歲以上者等。一旦COVID-19疫苗在試驗進行中獲得EUD,研究者應立即向符合取得EUD疫苗資格的參與者說明:繼續參與試驗的益處、支持參與者於試驗外接種EUD疫苗的臨床因素及解盲的實施。經此諮詢流程後,應提供這類參與者解盲的機會,使其可儘速依其意願對於「是否要使用EUD疫苗」做出知情選擇。當這類參與者提出解盲的要求,研究者與贊助者有倫理義務去接受。因此,有必要發展一套適當的參與、溝通與宣導策略,以向參與者說明符合解盲的標準,以及解盲對試驗參與者的意義。若參與者選擇退出試驗,在其同意下,可將後續追蹤視為觀察性研究的一部分。
4.對於不屬於感染COVID-19或死亡高風險群體,亦不符合取得EUD疫苗資格的試驗參與者,應鼓勵其留在試驗中;然而參與者得隨時退出試驗之權利,亦應受到尊重。若參與者選擇退出試驗,在其同意下,可將後續追蹤視為觀察性研究的一部分。
5.解盲後若有原先被分派至實驗組的試驗參與者,希望使用其他EUD疫苗時,應告知其目前尚無科學證據支持此種施打方式,並應提供所有相關的諮詢。若其仍選擇使用其他EUD疫苗,基於臨床觀點,應強烈鼓勵對這些參與者進行追蹤與持續監測。涉及EUD疫苗的有效性試驗應訂有「應變計畫」,當已有安全有效的疫苗問世且研究停止時,得以繼續追蹤與分析安全性及有效性結果;在此情況下,必須與主管機關進行討論,以解決是否解盲與提供疫苗給安慰劑或活性控制組參與者的倫理困境。
6.發給特定疫苗EUD,不應對其他現有或未來的COVID-19疫苗安慰劑控制試驗(placebo-control trial)造成影響;換言之,對EUD疫苗的部署,不意味著這些疫苗在療效及安全上優於其他候選疫苗。
7.COVID-19疫苗試驗的參與者,應被告知主管機關核發EUD是基於早期的暫時性證據,且本質上是「限時的(time-limiting)」許可;一旦後續證據顯示疫苗風險遠大於潛在利益時,主管機關亦可能撤回該許可。此外,這些有希望的早期暫時性數據,有可能是基於同質性群體(homogenous groups)的試驗結果,無法代表所有目標群體;在此情況下,可能必須決定如何將現有的有效數據外推(extrapolate)至其他未涵蓋的目標群體(例如不同年齡、族裔、共病),因為實際上沒有足夠數據可判斷疫苗對該群體的安全性及有效性。
8.COVID-19疫苗試驗的研究者與贊助者應積極與利害關係人商討:當某試驗中疫苗獲得EUD時、以及涉及EUD疫苗的試驗,對試驗參與者的影響。為此,有必要發展一套適當的參與、溝通、宣導策略,以說明該試驗設計的意義,與向試驗參與者說明此試驗調整的用意為何。
由以上WHO提出之倫理考量可瞭解,當面對重大疫情威脅、透過發給疫苗緊急使用許可是迄求早日擊退疫病所做的權衡措施。然而當疫苗獲得緊急使用許可,該疫苗與其他進行中的試驗亦面臨相關倫理挑戰,尤其以「安慰劑控制組」與「試驗解盲」兩部分特別需謹慎處理。面對此情境,必需謹慎衡量欲同時維繫「保護試驗參與者利益」與「加速完成疫苗研發」兩目標所產生的倫理張力。
台灣目前有三家藥廠已分別進入新冠肺炎疫苗人體試驗之第一及第二期,衛福部亦訂出二期試驗人數須收案達3000人、且經追蹤一個月確認安全、療效、無不良反應,便可申請食品藥物管理署(TFDA)核發緊急使用授權(EUA)量產之許可;然而最終仍必須完成三期人體臨床試驗,才能獲得正式藥證。
當下正是受委託執行人體試驗之幾家醫學中心緊鑼密鼓招募受試者,以達成收案目標之階段。然而委託廠商、受委託執行試驗團隊及熱心獻上自身生命健康加入試驗之參與者,是否對於上述試驗藥物獲得EUD/EUA過程前後,所將涉及決策與倫理考量,事先了然於胸而有所定見選擇?建議大家可以趕快想一想。
參考文獻
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5.Rid A, et al: Placebo use in vaccine trials: Recommendations of a WHO expert panel. Vaccine 2014;32(37):4708-12.
疫苗人體挑戰試驗
新冠肺炎全球大流行帶來人類生命與社會經濟之巨大損失,疫苗則是終止疫病流行的希望,然而一般臨床試驗步驟往往需要數年的時間研發[1],多種加速疫苗開發的方式相繼被提出,其中以人體挑戰試驗(Human Challenge Trials, HCT)最具爭議性。
歷史上首次使用HCT是在1796年將天花疫苗原型施打在未成年的小孩身上並使其接觸天花來看疫苗效果[2]。冠狀病毒的HCT則始於1967年,透過讓志願者感染呼吸道冠狀病毒後產生抗體而首度發現冠狀病毒[3,4]。
近年HCT試驗則包含2013年的登革熱疫苗開發試驗、2016年間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)配子體在人體內成熟時間與傳播力研究及2017年疫苗降低傷寒沙門氏菌感染機率之研究[5,6,7]。
HCT可應用於試驗門檻較高的臨床試驗,其優點是可大幅縮短收案所需時間。一般作法是在嚴格篩選健康成人志願者後給予試驗疫苗,然後在縝密的隔離試驗區域內使志願者接觸病原,觀察與檢疫期間通常為10天[1]。
COVID-19的HCT主要招募對象為罹患重症可能性較低的年輕健康志願者,在施打試驗疫苗後使其接受COVID-19感染,以驗證疫苗是否具保護作用。試驗期間志願者需留在安全且隔離的試驗設施中,直到不再具有傳染性才可離開[8]。
對HCT抱持正面態度的學者認為此試驗方式可:(1)大幅縮短疫苗開發時間與減少試驗所需人數;(2)從利他主義(altruism)的觀點,受試者是基於利他動機在沒有壓力或脅迫的情況自願承擔風險;(3)藉由招募特定條件的受試者,可大幅降低試驗對受試者帶來的健康風險;(4)社會價值大於志願者所承擔的風險 [8,9,10,11] 。
Jamrozik與Selgelid便認為,HCT在倫理上是可接受的,但需做好公眾參與及溝通以維護大眾對於研究與疫苗的信任[12]。相對之下,Dawson則認為,當前對COVID-19的瞭解不足以管理或處理人體挑戰試驗所帶來的風險,知情同意也無法證成志願者接受試驗帶來的風險,並且HCT若造成志願者嚴重傷害將損害民眾對疫苗開發與研究人員的信心[13]。另一方面,有學者指出HCT因其試驗樣為特定受控制的志願者,其試驗結果將無法充分代表各族群,而傳統臨床試驗的疫苗研發速度也未必會比HCT慢[14,15]。如今英國已批准使用HCT,成為全球第一個以HCT輔助COVID-19疫苗開發的國家,此計畫是由倫敦帝國理工學院(Imperial College London)、倫敦皇家自由醫院(Royal Free Hospital)與hVIVO公司合作,斥資三千多萬英鎊招募18至30歲的健康志願者,提供每位志願者四千英鎊並持續獨立監控三週,若出現症狀則會立即投以瑞德西韋(Remdesivir)等藥物[16,17]。
換言之,HCT相關試驗應建立嚴格的審查機制並將風險最小化,並具備有效的治療方法,是此類研究在倫理上可被接受的必要條件。然而HCT在COVID-19疫苗研發的應用上仍存在許多疑慮,例如年輕人確診COVID-19後發生重症或死亡的風險雖然較低,但並非為零、且仍無絕對有效的治療方法;而針對年輕人試驗的結果也不能直接推論到年長者會有相同的功效[18]。雖然2020年底後,國際上已有數款疫苗經Phase II證明其效果性並以緊急授權方式開放施打,這將大幅降低施行HCT的必要性與正當性。然而若出現目前疫苗無法有效防制的變種新冠病毒、或面對新興傳染病流行時,HCT的需求、應用與爭議將再度登場。
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以財務誘因鼓勵民眾接種疫苗
台大醫學院教授 蔡甫昌
去年(2021)12月初,因應停滯不前的新冠肺炎疫苗接種率(第一劑近八成/第二劑則約六成),中央流行疫情指揮中心率先於台北車站推行「打疫苗、送禮券」,希望藉此帶動新一波的施打人氣。當時媒體爭相報導現場大排長龍之盛況,活動第二天起即創下單日超過2000人次,原僅規劃五日的活動也因熱度居高不下而不斷延長。此策略看似有助於促進疫苗接種人氣,但該政策最初也受到批評,如有縣市首長公開表示不贊成此種作法,認為打疫苗應該是民眾為保護自己與他人健康而自發的行為,不應該要透過政府以禮券或各種贈品來促銷[1];有學者甚至以「可悲的巨嬰社會」來表達對於民眾為禮券搶打疫苗的負面觀感[2]。
各種誘因策略與實證研究
面對新冠疫情的持續威脅與社會整體在長期防疫政策下的疲乏,如何提高民眾完整疫苗接種比例為各國現階段的重要挑戰。提供誘因(incentives)以鼓勵民眾從事健康行為是常見的促進策略,尤其對於改變「一次性」的健康行為,如癌症篩檢、接種疫苗最為有效[3]。促進疫苗接種的策略有很多種,如下圖則是依民眾選擇自由程度,依序列舉:
圖:不同自由選擇程度促進疫苗接種策略舉例
我國直接給予民眾禮券、或有些國家直接發給金錢之方式,則屬於圖中鼓勵性質中的「財務誘因(financial incentives)」,是用來促進人們行為改變的常見策略;研究指出,即使是相對微薄的金額,亦可對民眾的健康行為產生影響[4]。過去已有不少研究發現,直接提供財務確實有助於提高疫苗接種,如2019年一份關於B肝疫苗接種促進策略的系統性回顧研究,囊括來自美國、伊朗、丹麥、澳洲與英國等11個研究結果的統合分析指出,相較於控制組,有提供介入的實驗組(包括:縮短接種時程、提供個案管理/加強服務、提供金錢或禮券之財務誘因)完成接種比例明顯較高,其中又以「財務誘因」最為有效[5];2015年英國一項鼓勵青少女接種HPV疫苗的隨機控制試驗(RCT)結果亦發現,相較於僅發邀請信函的控制組,信中表示將提供45英磅(約台幣1,700元)禮券的實驗組有較高的接種比例,且兩組的差異隨劑次增加(HPV需接種三劑)[6]。
新冠肺炎下各國提供財務誘因實例與實證研究
本次新冠疫情下不少國家採取財務誘因的接種促進策略。如塞爾維亞最早在去年5月即公布,接種新冠疫苗者可獲得25歐元獎勵(約台幣800元),相當於該國平均月薪的5%[7];香港政府也結合各企業合作舉辦相關抽獎,獎項種類豐富(各式旅遊娛樂票券、禮券、獎學金、黃金、保險、預付簽帳卡、高價額禮品等),最大獎為價值千萬的一房公寓(約12坪)[8]。美國自去年5月開始陸續有11個州辦理「疫苗樂透」抽獎[9],7月底美國總統拜登亦提出其他財務誘因類策略,包括將原本給接種者的帶薪休假延伸至帶家人與子女去打疫苗亦適用、與呼籲州及地方政府直接發給接種者100美金之獎勵[10]。
為瞭解這類策略是否確實能提高民眾接種意願,有些研究以假設的政策情境調查民眾的施打意願。如去年三月德國一項大型線上調查(n=20,500),隨機提供三種假設政策調查民眾意願:(1)財務補貼:對接種者提供25或50歐元;(2)限制自由:僅接種過者可享有通行自由,並對未接種者進行處罰;(3)增加可近性:可就近尋求自家附近熟悉的醫師接種。結果發現三種策略皆可提高接種意願,依序可分別提高1、2.2、2.5、3個百分點;年齡為重要因素,年輕族群受「限制自由」策略的影響較強,年長族群偏好「增加可近性」[11]。美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)亦於去年三四月間進行大型的隨機調查,設計兩種假設策略:(1)財務誘因:提供25或50或100美金;(2)增加自由:可不用再戴口罩。研究結果發現,兩種策略效果相近,在財務誘因部分,三種金額皆有約1/3的受訪者表示願意接種,比例隨金額增加、但差異不大,值得注意的是,確實有部分受訪者因此表示較不願接種疫苗,相抵後效果約增加1成多[12]。
瑞典則於去年5-7月,對民眾真實的接種行為進行隨機控制試驗(n=8,286),搭配政府開放可施打疫苗的年齡族群,寄發2封提醒接種信件(控制組)、與搭配提供其他輕推(nudge)或誘因設計(介入組),其中一種介入則是若接種將提供約24美金之財務誘因,後續則串聯政府疫苗接種紀錄以評估介入效果。研究發現,與控制組相較(71.6%接種率),提供財務誘因的組別,於介入後30天內進行接種之比例增加4.2個百分點[13]。
亦有針對「疫苗樂透」實際政策前後差異比較的實證研究。如最早開始的俄亥俄州,5月中宣布祭出5個百萬獎金名額(給成人)與5份全額獎學金(給12-17歲者),共計560萬美金的支出,經統計分析活動期間淨新增約10萬8千多人,平均每新增一人之成本為52美金,接種人次在低收入區域有顯著增加,但在高收入區域反而有人次減少的情形[14]。後續有研究將有實施樂透的11個州的資料進行統整,整體而言具正面效果,但個別的州進行分析後發現,其中3個州之接種率並未受此策略影響[15]。
正反主張之倫理論述
依前述證據觀之,財務誘因不失為提高民眾接種新冠疫苗之方法,然而,此類策略也有其衍生之倫理爭議,常見論辯如下[16][17][18]:
⑴效益(utility):支持者常基於效益主義主張此策略有助於拯救最多生命,反對者則認為其他手段或許更能達成此目的,如採取強制施打。
⑵自由:支持者認為此策略為影響人們自由選擇的最小侵害手段。
⑶平等:支持者認為此策略具有保護弱勢個人的優點,藉由彌補與接種相關之損失與成本,提高該群體接種之機會,因而促進平等。推行財務誘因政策當下可能引發有關「較晚接種者」反而被獎勵的不公平觀感,學者建議應對已完成接種者予以補償,例如將其納入「疫苗樂透」活動等。
⑷正義:反對論點認為此策略有「剝削(exploitation)」疑義,亦即利用經濟弱勢者較易受財務誘因之影響;支持論點則認為,僅有當該誘因鼓勵人們從事提高自身風險以利他人的行為時,方可構成剝削;而接種新冠疫苗對自身為低風險且具潛在健康益處之行為,因此不會成立。
⑸自主:反對論點有主張此策略將造成「脅迫(coerce)」,惟如上圖所示,單純提供誘因尚無法構成威脅或壓力,此論點可能在當實施「抑制」或「強制施打」策略時較可能成立。也有人認為此舉將導入不適當或不相關的動機以扭曲醫療決策,但支持者則認為,提供適度金額以補償如薪水損失或交通成本,反而有助於專注於決策本身。另有反對如樂透是利用認知偏誤(bias)來操縱決策,擁護者則認為此利用是為引導人們從事安全、對社會有益的行為,反對的實質意義不大。支持論點認為,面對接種疫苗可為社會帶來的重大益處,不應假定「只要給錢人們將無法為自己理性決策」,畢竟若允許支領薪資以從事社會期待之事務(如醫療照護)、或領取危險津貼以從事較高風險之工作,提供適度金錢以鼓勵疫苗接種亦不必然妨礙自主。
⑹公民責任:有支持者認為,此策略為對良好行為的獎勵;反對者則認為此將鼓勵人們「為錢」做好事,而非成為有德之公民。
結語與建議
有論者主張施打疫苗是具有正面外部性(externality)的行為,因此給予補助或財務誘因不失為合理之政策。不過,此種政策通常僅能對接種率帶來短暫的爬升,後續仍有必要結合多種其他策略,例如結合社區參與、針對特定猶豫族群進行詳細地溝通、廣泛宣導傳達疫苗保護力與安全性的資訊、彰顯疫苗相關政策之透明性以維護公眾信任、政策制訂將社會上現存的弱勢群體需求納入考量等[19][20]。而如上述研究所示,提供誘因確實可能引發某些人對疫苗的負面觀感,因而降低該群體的接種意願,故未來推行此類策略時,宜針對「該誘因能引起正向反應」的群體實施(此有賴實證研究),以提高潛在成效。而對於目前已實施之各種誘因策略,後續應對其成效與成本效益進行審慎評估,以儘量減少不必要的資源浪費;舉例而言,若提供50美金可達到200美金相當之效果,則不應採取後者。需注意的是,當疫情與社會現況不同時,會影響實施誘因策略的適合性,例如當疫情嚴峻,對特定高風險群體實施強制施打可能會較誘因策略更為合適。如學者提醒,誘因策略不具永續效果,其雖非在根本上違反倫理、但亦非倫理上必要的作法[21],必須視當前疫情與社會需求調整,並應儘可能累積相關實證研究以提供政策訂定基礎。
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啟動「疫苗護照」時候已到?
台大醫學院教授 蔡甫昌
疫苗護照(vaccine passport)設置的目的是為了讓人們能正常旅遊、參加大型聚會、前往公共場所,以及不影響人身安全和公共衛生的前提重返工作崗位[1]。
使用上可遵循以下原則:(1)護照需合乎科學有效性,持照者應能免受病毒侵害並避免傳染給他人。(2)護照有效期與疫苗賦予的保護期對應,不具保護力時應吊銷護照。(3)護照需方便攜帶、價格適中、並能保障持有者身分的資訊安全[2]。
儘管有這些原則被提出供參考,卻仍然引起許多疑慮。就科學層面而言,施打疫苗者仍有可能染病並將病毒傳染給他人,因為疫苗雖可提升保護力,卻不代表受感染者不會帶病毒在身上。就倫理層面而言,在資源分配有限情況下,施打而持有疫苗護照者行動相對比較自由,會引來社會不平等的爭議[3],[4]。此外,必須注意疫苗護照數位化將涉及存取私人醫療紀錄和數據保護的隱私問題[5]。
是否推行疫苗護照各國之間仍然沒有共識。支持疫苗護照的國家中,以色列提供綠色通行證給參與國家醫療計畫,施打兩劑疫苗與新冠肺炎康復者,作為出入酒店、健身房、劇院時的相關證明。丹麥的數位疫苗護照會紀錄民眾是否接種疫苗及過去72小時的檢測結果是否為陰性,民眾可持通行證出入酒吧、餐館及博物館等公共設施。中國原本僅承認中國疫苗,但是在2021年4月進一步認可接種Pfizer、Moderna、J&J疫苗記錄者可申請健康碼入境。至於香港則是在接種疫苗後能取得證書,並且需透過應用程式、紀錄造訪的公共場所,但是,在民眾不相信政府的情況,許多店家以填寫表格取代應用程式。
另一方面,不支持疫苗護照的國家和組織中,WHO認為並非所有國家民眾都有機會接種疫苗,可能加劇不平等問題,並且尚無科學證明疫苗可阻止傳播。美國基於公民隱私權不強制推行;英國則認為能夠在本土正常生活是人權,但持有疫苗護照者得出國是特權,應避免社會產生分化。新加坡則是預計2021年5月採納國際航空運輸協會(IATA)的旅行通行證,作為COVID-19病毒檢測結果的有效證明。[6],[7],[8]
由於台灣確診率偏低且民眾施打疫苗比例不高,相較於使用疫苗護照模式,當前是採取旅遊泡泡(travel bubble),其目的是允許COVID-19確診率差不多的城市或國家,彼此往返旅行時不需要隔離檢疫[9]。
紐西蘭與澳洲亦在2021年4月18日互相實行旅遊泡泡,台灣與帛琉之間啟動的旅遊泡泡則是亞洲首例,在2021年3月17日開放,只要遵循兩地相關防疫準則就無需返台後隔離,僅需自主健康管理。
另一方面,近期針對施打疫苗意願偏低的情況,台灣也研擬在2021年5月提供施打者縮減居家檢疫天數的方案,以鼓勵民眾施打意願。未來將不限任何疫苗品牌,凡接種過2劑疫苗且檢驗疫苗效力合格者,1個月後可申請居家檢疫數減為7天。至於機組員則可調整檢疫規定為7天自主健康管理,並在當日檢驗通過即可解除。[10],[11],[12],[13]
在新冠肺炎社區傳播嚴重的許多國家,為了使疫情降溫往往必須實施封城(lockdown)、限制社交行為、減少商業活動等種種措施,造成民生凋敝、國家社會經濟受損。而當封城時間持續過久,必然造成人心疲乏、迫切期待解封與商業活動能夠儘速重啟。疫苗護照在這些疫情曾經普遍流行、疫苗施打率逐步提高、且帶來疫情趨於緩解之國家,不失為提升民眾施打意願、抒解社交與商業限制、給民眾苦悶心理帶來盼望、鼓舞士氣的可行策略,有助加速國家經濟之復甦(例如以色列)。
然而對於一年多來將疫情阻擋於境外、肺炎社區傳播案例稀少、民眾疫苗施打率仍然不足的國家(例如台灣),若採用「疫苗護照政策」容許旅客入境且貿然減少檢疫隔離之日數,其所蘊含上述「施打者仍有可能傳播病毒」之風險,就相對顯得重大而不可輕忽。因為「星星之火可以燎原」,一旦有案例進入社區開始傳播,疫情可能一發不可收拾。參考歐洲、美、日、印等國一年多來「封城、解禁、再爆發、再封城」的一波波疫情,即可知其風險與巨大代價。
我國目前規劃的試辦計畫擬採取「申請者必須先打完2劑疫苗經1個月後,才能向我國申請減免居家檢疫天數,從現行14天減至7天。且須自備國外PCR陰性報告,入境後第7天接受我國PCR採檢與抗體檢查,均為陰性,且確認產生足量『中和抗體』後,才能解除隔離」[13],此計畫尚未定案,與其他國家的疫苗護照操作方式亦不同,相對比較謹慎,最快有可能於5月中上路。
然而是否這些條件足以防堵阻絕疫情爆發,只能審慎以對。一旦實施,全民應有憂患意識,假設社區潛在案例存在之可能性,時時做好日常個人基本防護工作,方是明哲保身之道。
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公共政策之民主審議與生命倫理
台大醫學院教授 蔡甫昌
傳染病大流行下疫苗的分配政策將影響到每位國民,而在如何在決策過程中蒐集民眾意見或進行民主審議,也越來越受到重視。美國與澳洲都曾經進行大型的公民會議,來匯聚民眾有關疫苗分配之觀點,作為國家政策制訂之依據(見上期介紹)。然而當醫療資源匱乏(例如大流行下疫苗供不應求、急重症病人驟增而呼吸器不足)而必須進行分配時,根據何種價值來進行排序,其本質是一種倫理抉擇、屬於道德問題。國家層級的道德決策在西方先進國家之發展,乃經由「國家生命倫理(諮議)委員會[(National Bioethics(Advisory)Committee]」研議來提供政府決策之建議。近年一份美國生命倫理總統委員會之報告,更特別指出面臨道德分歧(moral disagreement)可謂民主社會之常態,而倫理教育及民主審議則成為妥善解決社會上道德歧見之重要基礎。
本文擬介紹美國之國家生命倫理委員會及該報告書之重要內涵。
美國國家生命倫理委員會
美國是最早建立國家層級之生命倫理委員會的國家,自National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research (1974-8)開始,已歷經六個委員會,包括Ethics Advisory Board(1978-9)、President's Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Behavioral Research (1978-83)、Biomedical Ethical Advisory Committee (1988-90)、National Bioethics Advisory Commission (1996-2001)、President's Council on Bioethics (2001-9)及Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues (PCSBI,2009-17)[1,2,3]。
研議之主題大致可分為三大類:研究倫理(如涉及各類易受傷害族群之研究倫理考量、幹細胞研究…)、新興科技之倫理衝擊(如複製技術、死亡之定義問題、新生兒篩檢、高齡社會…)及重要哲學概念於生命倫理之運用(如人性尊嚴)。其歷史悠久,研究議題前瞻、廣泛與重要,發布之報告書也成為國家制訂生物醫學研究指引、公共政策、及法規命令之重要參考,影響力深遠。
PCSBI為目前為止美國最後一個國家生命倫理委員會,其主席Amy Gutmann為民主審議領域之專家。PCSBI共完成十項研究報告,包括:合成生物學、1946-8年瓜地馬拉性傳染病研究、受試者保護制度之改良、全基因定序之隱私問題、兒童參與炭疽病疫苗(anthrax vaccine)臨床試驗問題、基因定序之初級及次級發現、神經科學與倫理學、Ebola病毒倫理及公共衛生規劃與因應、民主審議與生命倫理教育。PCSBI在其第一份報告書則針對如合成生物學等新興科技(emerging technology)的評估,包括如何最大化公眾利益、最小化風險、以及遵守適當的倫理界限,提出五個倫理原則[4]:(一)對公眾有利(Public Beneficence)、(二)負責任的管理(Responsible Stewardship)、(三)知識自由及責任(Intellectual Freedom and Responsibility)、(四)民主審議(Democratic Deliberation)、(五)正義及公平(Justice and Fairness)。有別於先前之委員會,PCSBI是第一個將民主審議列為重要倫理原則的委員會,並在完成十項報告書期間身體力行,辦理超過200小時的民眾討論(public discussion),而當報告書出版後,PCSBI更發行不少教育材料(如小冊子、影片、podcast等)供民眾參考[5]。此外,PCSBI在其最後一份研究報告《給每個時代的生命倫理(Bioethics for Every Generation)》,詳盡說明民主審議之內涵及實施建議,並指出生命倫理教育與前者之深刻關係,足見PCSBI對民主審議寄予厚望[5]。
民主審議與生命倫理教育
根據PCSBI的定義,民主審議是「一種決策方法,由參與者就共同關切之問題進行討論及辯論,提出理由證成其論點並相互尊重,以期為政策或法律達成可行的決議,並對未來的挑戰或修改保持開放態度(a method of decision making in which participants discuss and debate a question of common concern, justifying their arguments with reasons and treating one another with mutual respect, with the goal of reaching an actionable decision for policy or law, open to future challenge or revision)」[5]。PCSBI也闡明,審議(deliberation)與一般性的討論(discussion)不同,「討論」旨在發展對特定主題的理解(understanding),而「審議」則是在理解之外包涵更進一步的概念:需針對特定問題共同提出政策或行動方案 [5]。此外,民主審議的核心之一為「據理論事(reason-giving)」,參與者除應為自己的主張與觀點提出理由,同時也應將反對方提供的事實納入自己的推論;此種「交互式推論/推理(reciprocal reasoning)」具有:可取得(accessibility)、道德品質(moral quality)、尊重(respect)、可修改(revisability)之特性,這在生命倫理議題的審議尤為重要,生命倫理的討論常涉及生死,易引發個人強烈情感,同時,這類關切通常也深植於社群裡,屬於集體皆重視的議題,交互式推理能引導參與審議者「尊重」不同觀點、願意為其主張給出「可取得」的理由,而非僅憑個人信念或處境;「可修改」對生命倫理審議亦十分重要,因生命倫理時常涉及新興科技的討論,相關理解勢必隨科技進展而有快速地演變 [5]。
生命倫理議題發生於健康、科學及科技交會之處,涉及複雜之技術與倫理之多學科探討,也時常會觸動民眾強烈情緒(例如涉及生死議題、資源分配、個人自由與隱私時)。而民主審議可使政策制定者盡可能地收集所有利害關係者之意見,讓參與者於討論時聚焦於據理論事、以理服眾,進而提升政策決策之品質。另一方面,經由民主審議做成的決議必須是各方參與者認可的,也因此達到表達尊重各方參與者、提升決策正當性之目的[5]。就實行民主審議之操作上,PCSBI提出五項步驟[5]:
(一)以開放之政策問題開始(Begin with an open policy question);
(二)安排充分的時間進行審議以發揮最大實益(Time deliberation for maximum impact);
(三)邀集專家及民眾提供見解(Invite input from experts and the public);
(四)促進開放討論及辯論(Foster open discussion and debate);
(五)發展詳盡、可操作之建議(Develop detailed, actionable recommendations)。
然而,民主審議之實施必須奠基於對生命倫理教育(Bioethics education)的長期投注之上。生命倫理教育之核心為預備人們為自己與他人健康做出決定的能力,此教育對推廣民眾於新興科技、人體試驗、臨床決策、公衛緊急事件等之認知上有重大助益[5]。上述能力之養成一部分可來自課堂外、即生命歷程中各種有助於理解道德的經驗,如家庭、擔任父母、人際關係、結識具教導與啟發角色的重要他人或社會文化組織等;此經驗若能再與課堂倫理教育結合,將有相輔相成之效果。因此, PCSBI提出「橫跨生命週期之倫理教育(Ethics Education Across the Lifespan)」觀點,認為可隨歲月推移、以自身為基礎累積的倫理教育是最理想的;而欲建立此「倫理識能 (ethics literacy)」,應在學生開始發展更具體的興趣與生涯規劃前,及早開始提供「廣泛基礎的倫理教育(broad-based ethics education)」。除前述來自課堂外的,對於如何在學校教育提供此倫理教育,PCSBI則對不同階段提出相應的教學目標[5]:
(一)小學:研究指出學齡前孩童已有進行道德判斷、分辨道德規範與社會習俗之能力,因此在小學階段可開始建立道德品格(moral character),包括:培養對道德的敏感度、道德認同(moral identity)、以及習慣養成。
(二)中學(國高中):在前階段的基礎下,中學學生開始形成對道德(morality)的理解與自我價值觀,此時適合將倫理教育融入各主題式課程,例如生物、化學、社會、歷史等,讓學生練習以倫理決策技巧、自我省思、與同儕討論等方式回應倫理問題,此階段也可開始導入生命倫理概念。
(三)大學:經過小學、中學的養成,學生已建立基本的道德品格與倫理推論技巧,大學階段可根據其領域與專業,開始引導學生學習如何識別、勇於面對、與解決倫理兩難(ethical dilemmas);大學課堂提供更多元的同儕及觀點,砥礪學生對於大環境的價值與倫理觀點。
(四)研究所及專業人員:此階段的倫理教育將更特定與應用導向,為解決真實世界裡的問題,學生或專業人員必須能識別與清楚描述其研究或工作涉及之倫理面向、與同事等他人商討、評估與執行解決方案。有些專業領域已有將倫理課程設為必修之常態,例如醫學院;研究指出,對於常面臨倫理挑戰的工作場域(如護理),未修過倫理課程者,較無法對倫理問題作出反應、也較容易產生「道德困擾(moral distress)」。此外,高等教育中的導師制(mentoring)被認為是養成專業素養(professionalism)、專業認同、進而避免違反倫理的重要機制。
綜合上述民主審議及生命倫理教育之連結後,PCSBI最終提出八項一般性建議,以指導兩者之未來發展:
(一)以民主審議實作指導生命倫理政策決定;
(二)審議活動應依最佳標準為之,以達促進參與者間之相互尊重及據理論事;
(三)進行審議方法有效性之研究,以提升其於生命倫理之實務貢獻;
(四)應於各階段教育體系中提供基礎而廣泛之倫理教育;
(五)發展各專業領域之生命倫理教育及訓練;
(六)為生命倫理教育師資培訓提供機會與支援;
(七)促進審議及倫理教育之相互強化;
(八)鼓勵後續生命倫理委員提升其於審議及教育之角色。
上期筆者回顧了我國於生命倫理議題之公共討論與國家政策之制訂上,公民參與之部分似略嫌不足[6],值得政府主管機關的重視與學界來倡議推動。本期回顧美國國家生命倫理委員會進展與PCSBI之報告書,可提供關於國家公共政策、審議民主及生命倫理教育一個更寬宏視野與前瞻規劃之參照。尖端科技的發展與應用不斷在改變人類生活、挑戰既有價值觀與行為規範,其中生命倫理之議題與思辯亦不斷地推陳出新,並顯得越來越重要,而PCSBI之最後報告《給每個時代的生命倫理(Bioethics for Every Generation)》適時且清晰地說明了為何必要(why)與如何執行(how)。
希望本文之介紹能提供有興趣的讀者一起思考,更期望有機會能引起有識之士與政府相關權責單位(例如教育、衛生福利、研究機構)之討論與共同努力。民主社會中的公共政策若能有民眾透過審議方式來參與,則能深化主權在民的精神,而越來越多的重要國家政策(例如全球大流行疫情下的不足疫苗與匱乏醫療資源的分配)其本質是生命倫理的議題,國民若要能有意義地參與民主審議,其從小開始的學校教育到工作崗位上的專業訓練都需要有紮實適當與實用的倫理教育;這是一個值得教育學者、相關專業與政府部門一起共同努力的目標。
參考文獻
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疫情大流行下稀少重症資源分配——匹茲堡大學分配標準簡介
台大醫院家庭醫學部住院醫師/陳郁雯‧ 台大醫學院教授/蔡甫昌
2020年初爆發新冠肺炎疫情,歐美許多國家突然大量病患湧入醫院,造成防護配備、加護病床、呼吸治療設備、急救人力…等不足,醫療人員被迫必須選擇性地救治病人[1]。歷經兩年數波的抗疫爭鬥,Omicron變異株帶來另一波歐美與亞洲疫情大爆發,今年1月美國、英國統計每日新增案例一度高達20到100萬不等[2],亞洲地區的韓國於今年三月底每日新增案例數一度達全世界最高[3]、香港亦遭逢大量病人染疫而照護病床與人力不足下導致極高之死亡率[4]。Omicron變異株雖造成近幾個月以來全球疫情的再爆發,許多國家卻陸續將防疫政策鬆綁,南韓讓輕症者自行在家隔離、美國許多州開始不強制戴口罩、丹麥揮別口罩和健康通行證成為歐盟第一個解除國內防疫限制的國家;英國、挪威、法國也提出與病毒共存的政策[5]。我國自五月以來,在考量當前主流的Omicron病毒株傳染性極強、國人兩劑疫苗施打率已提高至八成、急重症比例相對較少、各國紛紛施行與病毒共存政策而恢復商業活動與開放國門,加上本土疫情已如星火燎原式地連續性社會傳播,我國指揮中心只得調整策略由「清零」轉向「降災減害」。
然而據衛福部陳時中部長推估,屆時國人將至少有一成五至兩成人口染疫、即約348~465萬人才符合與病毒實質共存[6]。如此大量人數染疫情況下,就算Omicron 重症比例約為0.3%,預估台灣仍將有10~14萬的重症新冠肺炎病患等待醫院救治,而台灣加護病床數估計不到1萬床;兩年前歐美與數個月前南韓與香港因重症與死亡人數激增導致醫療資源極度匱乏、甚至醫療系統崩潰窘境,是否將衝擊我國各大小醫院莫不令人擔憂。
匹茲堡大學分配標準第二版
COVID-19疫情下,匹茲堡大學醫學院重症加護學科於2020年4月發表「公共衛生緊急狀況下稀少重症資源分配指引(Allocation of Scarce Critical Care Resources during a Public Health Emergency)」,具體列出合乎倫理考量的「多原則架構分配標準(Allocation criteria in the multi-principle framework)」,並且於2021年4月修訂發表第二版。其內容包含三個部分[7]:
第一部分 建立分流團隊(triage team)
診治病人的臨床醫生不負責分流決定(triage decision),而是由分流官(triage officer)決定,此機制能有效增加臨床病人評估的客觀性、減少醫療人員間意見衝突、與道德焦慮感(moral distress)。要點包括:
1.分流機制(triage mechanism):分流官根據稀有資源的分配框架(第二部分)確立不同病人的優先度,並對已獲得稀有資源的病人重新評估(第三部分)。分流官在審查所有病人的優先評分表後,決定分配或重新分配的資源並與照護團隊溝通,團隊也應注意病人潛在殘疾或健康狀況不應影響其近期生存能力的評估。
2.與病人及家屬溝通分流決策的結果:分流官須告知臨床醫師病人的分流結果,並一同討論如何告知病人並與家屬結論,告知者可以是臨床醫師、分流官或共同告知。
3.個別病人對分流決策的上訴程序:病人及家屬若對初步分流結果有疑問,得以上訴程序解決此紛爭。初步分流結果的上訴過程需要分流官及臨床醫師重新計算優先分數(priority score);由於撤除重症資源牽涉到臨床狀況評估與道德爭議,不像初步分流的結果是由客觀的分數決定,因此分流團隊需要仔細地向病人解釋評估過程,並且在病人提出上訴程序時盡快將事件上報給獨立的分流審查會(triage review committee)、再次評估整體臨床狀況作為最終評估結果。此處分流委員會至少須由三位專業人士組成,包含醫療部主管(chief medical officer),護理部主管(chief nurse officer)、法律顧問(legal counsel)、倫理委員(ethics committee)和/或已卸任的分流官(off-duty triage officer)。
4.定期公平審查分流決定(periodic equity review of triage decisions):分流委員會應被第三方定期評估分流過程和結果。外部團隊成員應包含健康平等(health equity)、生命倫理(bioethics)、醫學、護理和醫院運營方面等專家。審查應評估分流過程和結果是否與分配框架之有效、公平和即時應用一致。此外,審查應評估資源分配的趨勢,檢視是否因分流過程導致造成非意圖的健康差異(unintended health disparities),包括與種族、民族、社經地位和殘疾狀況相關的差異。
第二部分 加護病房或呼吸器的分配過程
步驟一 使用多原則策略(multi-principle strategy)計算優先分數(priority score)
1.效益性標準(efficiency-focused criteria):先運用客觀的死亡風險評估工具估算存活率,例如:SOFA score是採序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment), LAPS2 score,則是測量入院前72小時內的急性生理不穩定性。將病人依嚴重程度分成1到4分,分數越高,住院中死亡率越高。接著評估病人整體的短期預後(near-term prognosis),預期一年內死亡則再得4分,預期可存活一年以上則得0分,因此計算出來的優先分數(priority score)為0到8分(圖一)。接著再進行
2. 平等性標準(equity-focused criteria):美國十分重視社會「公平性」,因此病人若符合以下條件則有「優先分數減分」或充當平分決勝點(tie-breaker)的機會,包含:
(1)疫情前線工作者(frontline worker):考量這類工作者在疫情下維持社會運作其罹病風險遠高於其他職業,有「優先分數減一分」的補償機制。包含前線醫療人員、商店店員、公車/計程車司機、建築工人等職業。
(2)矯正社會結構不平等(structural inequities affecting triage):因種族或經濟不佳的病人,就醫有較高比例遭遇醫療資源匱乏或慢性病治療不良,導致至醫院求診時病況較嚴重。為避免結構性的不公平導致進一步對弱勢者不公平的對待(structural inequities unfairly disadvantage patients who are already disadvantaged),應在分流時納入ADI(Area Deprivation Index,區域剝削指數),若ADI分數介於8到10分為社會結構中較弱勢者,可將優先分數減一分。
(3)完成生命週期機會較少者(least chance to live through life’s stages):此標準基於主張每個人都應享有經歷人生完整階段(兒童-青少年-成年-壯年-老年期)的機會,因此建議當資源不足以支援整個優先群體(priority group)時,在該群體內應以年齡作為「平分決勝點(tie-breaker)」,優先給年輕人。若仍然無法分出勝負時,最後以抽籤決定(圖一)。
(圖一:優先分數與補償機制評分表)
步驟二 每日決定有多少優先群體(priority group)可接受重症資源
醫院領導者(hospital leader)及分流官(triage officer)應每天進行至少兩次資源分配,此決定需考量(1)即時的重症資源匱乏程度、(2)接下來幾天預期的新病人數目。例如預期接下來新入院病人數量多且重症資源會面臨匱乏,則目前院內的重症資源應先分配給最優先族群(priority score 1-3),其餘的族群待資源較足夠下再分配。重症資源分配的方法有兩種:
(1) 直接使用前述1-8分的優先分數多原則決策做為分配順序。
(2) 將1-8分畫分成三個族群依顏色標示:紅色為最優先族群(priority score 1-3分),橘色為次優先族群(priority score 4-5分),黃色為最後順位族群(priority score 7-8分)。(見圖二) 好處是依顏色區分與災害醫學的分配原則具一致性,依顏色區分完後可以直接紅、橘、黃顏色貼紙貼在病人病歷夾,方便分流官分配資源。
上述兩種方法端看決策者的考量。對未能接受或不需接受重症資源的病人,應積極給予症狀控制及心理支持,有需要者應盡快照會緩和醫療團隊共同照護。
第三部分 重複評估使用中的重症資源(加護病房/呼吸器)
疫情嚴峻時期,每位接受重症照護的病人都應該接受嘗試性治療(therapeutic trial)來評估病況與預後,評估項目可包含:重新計算優先分配之分數、是否有新的併發症。若評估起來預後改善則繼續接受重症照護,若未改善甚至病況嚴重惡化(例如嚴重休克、瀰漫性血管內凝血DIC)或產生嚴重併發症(例如大面積梗塞性腦中風),基於重症資源最優化使用的原則,應與病人及家屬告知臨床決策後、移除已使用在病人之重症資源(包含呼吸器)。不過,對於入院前已長期使用呼吸器的病人應該持續給予,不包含在上述撤除呼吸器的族群中。
台灣醫界如何因應、社會如何看待
自2020年COVID-19暴發至今,台灣曾數度成功阻絕入侵病毒之社區連續傳播,將疫情控制達清零的好戰績,維持社區安全與社會運作。然而變種病毒株Omicron的高傳染性造成全球再一波疫情,台灣近日每日確診人數已達八萬、中重症案例連日破百、死亡人數達數十人,重症醫療資源將面臨匱乏之問題必須受重視。未建立重症資源分配標準醫師仍必須面對分配難題,而如此令人揪心的困難道德決策、伴隨千斤重的心理壓力便落在每個急診與加護病房醫師團隊身上。俗諺說「不想面對終究要面對、不做決定也是一種決定」,未建立分流標準與程序其實就是隨個別機遇來接受分配;此刻醫師如何面對病人與家屬進行解釋與決策,將考驗個別醫療團隊的醫學倫理與醫病溝通。時至今日,我國不論中央或地方目前都尚未建立正式重症資源分配指引供醫療人員遵循或參考;然而此「重症資源分配原則或標準」之制訂與公布,因事涉國民若成為重症病人將面臨是否獲得救命資源之重大權益問題,究竟應由國家級醫學中心、專科醫學會、全國性醫學會或醫師公會、衛生福利部、或指揮中心方具有充分之權威與正當性,則是另一個需釐清的程序與授權之倫理法律問題。2012年我國曾邀請匹茲堡大學醫學衛生安全中心評估SARS十週年後我國防疫體系,隨後並出版一份評估報告書,此報告中也建議我國應針對重症資源分配做出因應的計畫。在當前疫情高漲之此刻,本文介紹之「匹茲堡大學公共衛生緊急狀況下稀少重症資源分配指引」應有相當參考價值,然而不論是由誰制訂、由誰公布,我國應盡快著手重症資源分配標準之研議與訂定[8,9]。
參考文獻
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[6] 遠見:陳時中估460萬人染疫即共存!一圖看懂「我們準備好了嗎?」,2022。https://www.gvm.com.tw/article/89125
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新冠肺炎大流行下之疫苗分配
台大醫學院教授 蔡甫昌
2021年五月中旬台灣新冠肺炎防疫邊境失守,短短不到一個月時間本土案例新增超過9000名、死亡案例新增超200人,國民於是否能獲得疫苗施打陷入恐慌。
儘管疫情以來跨國藥廠卯足全力發展疫苗,各國政府也配合加速審查給予緊急使用授權(EUA),獲得許可上市之疫苗如預期面臨供不應求之窘境,必須進行分配。
歷史上與臨床實務上,醫療資源分配的難題並非新挑戰,過去即有洗腎機、移植器官、急救設備(呼吸器、葉克膜)、流感疫苗…等必需進行分配,此本質上屬醫學倫理的分配正義問題,繼續挑戰第一線照護醫師及醫療機構或政府決策者的道德神經。
而過去這一年多全球嚴重疫災下,口罩、PPE防護衣、急救設備、藥物、檢驗試劑、病床…莫不短缺而必須進行分配;台灣隨著疫情攀升也開始面臨過去一年許多國家遭遇醫療量能不足時的資源分配壓力,本文先分析疫苗分配政策的倫理考量。
傳統季節性流感疫苗之施打(seasonal influenza vaccination)有兩種不同策略:一為減少高風險族群(如高齡、慢性病患者、醫護人員等)之罹病率及死亡率;二為優先接種活動力強具散播病毒能力者(如健康成年人及學童),並藉此減少病毒傳播給高風險族群機會以降低其健康風險[1][2]。
然而,流感全球大流行時(pandemic influenza)會大量感染各個族群,造成醫療崩解及社會機能癱瘓;許多重要職業別無法藉倉促培訓來填補人力,接種策略必須考慮此類衝擊。2009年H1N1流感大流行時期,我國同時遭莫拉克颱風肆虐,當時的行政院衛生署預防接種諮詢委員會在綜合考量「高危險群、高傳播群、國家安全、社會機能」四大要素後,擬定十三類群體之接種順位[3]。
美國疾病管制暨預防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)為使疫苗分配政策與公眾價值能趨一致,在經過長久公眾諮詢(public consultation)後訂出四項價值:一、保護因應疫情的重要人員及為病患提供照護者;二、保護維繫國土安全及重要社會機能者;三、保護兒童及孕婦;四、保護因工作屬性而使感染風險升高者。CDC於2018年發布指導方針,以決定在不同疫情嚴重程度(輕度、中度、重度)下,不同群體之接種層級(tiers)[4],建立清楚嚴謹的流感大流行疫苗施打國家政策。
目前全球已有超過一億七千萬確診案例,2020年全球GDP萎縮4.3%。因應此全球性公共衛生緊急事件,國際組織與先進國家也陸續訂定疫苗接種政策,以下介紹WHO、美、英模式:
(一)世界衛生組織之專家諮詢小組(the strategic advisory group of experts,SAGE)從單一國家不同的疫情狀況(無病例、散發或群聚性案例、社區傳播),並參照疫苗獲取量後,提出疫苗接種目標及接種順位建議。SAGE建議爆發社區傳播的國家應以「直接減少罹病率與死亡率,及維持社會最關鍵(most critical)的服務」為首要目標。倘若該國之疫苗僅能接種1-10%人口數時,應優先接種:一、擁有極高度及高度感染及傳播風險之醫事人員、二、年長者,而具體的年齡門檻(cutoffs)需按各年齡層之風險決定[5]。
(二)美國國家研究院(National Academies of Science, Engineering and Medicine/ The National Academies,NASEM)提出「以風險為基礎的標準(risk-based criteria)」及「減輕因子」(mitigating factors,如個人防護裝備之取用性等)進行綜合評估,以決定每個群體之接種順位。NASEM提出四項風險標準為:感染風險、發病及死亡風險、負面社會衝擊風險,及感染他人的風險。NASEM建議在疫苗數量僅能接種5%人口時,應優先接種高風險醫療照護人員及第一線反應人員(first responders);當疫苗擴充到能夠接種後續10%人口時,應接種各年齡層內因共病(comorbidity)或既有健康狀態而處於顯著較高風險者,及居住在集合式或過於擁擠環境之年長者。此外,因應美國國內有色人種及少數族裔面臨不成比例的感染及死亡風險,在分配疫苗時應參考CDC之社會脆弱性指數(Social Vulnerability Index,SVI),預留部分疫苗予SVI指數較高的地區[6]。美國CDC預防接種諮詢委員會(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)提出的接種順位與NASEM相仿:階段1a接種醫護人員與長照機構住戶;階段1b接種一線重要工作者及所有75歲以上者;階段1c接種所有65-74歲者、16-74歲患有高風險疾病或症狀者,及其他未涵蓋前階段的重要工作者,階段2則開放所有16歲及以上者接種[7]。
(三)英國衛生部疫苗與預防接種聯合委員會(Joint Committee on Vaccination and Immunisation,JCVI)認為,疫苗接種計畫之首要目的為減少Covid-19所造成的死亡,及保護醫療照護暨社會照護體系,爾後再考慮對有增高住院或暴露風險者,及維持重要公共服務者進行接種。有鑑於JCVI認定年齡之增長與Covid-19死亡率高度相關,並評估各群體「預防一人死亡所需接種人數」數據進行排序後,提出第一階段(phase 1)之疫苗分配應以年齡為基礎(age-based)排序。一、年長者照護機構之住民及其照顧者,二、所有80歲以上者、與一線醫療及社會照護工作人員,三、75歲及以上者,四、所有70歲及以上者、與臨床上極端脆弱(clinically extremely vulnerable)之個人,五、所有65歲及以上者,六、所有16至64歲者因本身健康狀態而處於較高的重症或死亡風險,七、所有60歲及以上者,八、所有55歲及以上者,九、所有50歲及以上者。按照JCVI的估算,此順位已涵蓋99%可預防因Covid-19死亡的群體。據五月份的統計,英國國內已有49.4%人口接種過一劑AZ或輝瑞疫苗、27.8%人口接種過完整的2劑疫苗;其中僅施打任何廠牌之一劑,就可以減少75-85%的年長者住院率、減少接種者75-80%的死亡率[8]。
(四) 我國衛生福利部傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)於2020年7月訂定Covid-19疫苗接種優先順位、2021年2月修訂,前七類皆以職業別作為優先接種群體,較重視維持社會運作之關鍵行業,分別為:一、醫事人員,二、中央及地方政府防疫人員,三、高接觸風險第一線工作人員等,四、因特殊情形必要出國者,五、維持社會運作之必要人員,六、機構及社福照顧系統之人員及其受照顧者,七、維持國家安全正常運作之必要人員,八、65歲以上長者,九、19-64歲具有易導致嚴重疾病之高風險疾病者及罕見疾病及重大傷病,十、50-64歲成人[9]。這段期間接種順位也曾有所調整,例如在第一波公費疫苗接種不踴躍時,讓第一至第三類對象之同住者優先接種疫苗[10]、並開放部分讓一般民眾預約自費接種。當五月中疫情爆發,重症與死亡者大多為年長者、且多起發生於長照機構。
此刻回顧2020年12月英國JCVI所制訂之順位,第一為長者照護機構的住民及其照護者、第二為所有80歲及以上者與一線醫療及社會照護(social care)工作人員,第三為所有75歲及以上者…,此順位似乎以較能針對「直接降低死亡率與罹病率並保持醫療量能」之目標。衛福部陳時中部長於6月2日表示「規劃將感染後容易產生嚴重併發症或導致死亡的第8順位65歲以上長者中,將75歲以上老人另設為一類,預計設為第6優先順位」,並有待ACIP議決[11]。然而將75歲以上老人列第6優先順位顯然跟英國已將這些人口涵蓋於前三順位仍有極大差別,是否可能錯失優先保護年長者(大多都有共病)以降低死亡並保存醫療量能之目標,值得考慮。
簡要歸納上述指引可得以下基本原則,當傳染病全球大流行而本國尚無社區病例時,優先施打對象應針對有機會接觸感染者之邊境管制人員、飛航相關人員、醫護防疫人員等,如此方能保護他們並降低因其被感染而致社區傳播之機會。
當社區傳播已發生,疫苗施打應以「直接減少罹病率與死亡率」及「維持社會最關鍵服務者」為目標;前者優先著重年長者、長照機構住民、易受傷害族群…等,後者強調醫護、社會照護、防疫、軍警、高接觸風險者…等,這兩個目標在不同國家其順位上則略有差異,考驗各國如何因應當下疫災狀況、醫療量能、疫苗短缺程度與施打速度等因素而定。
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國產疫苗緊急使用授權之反思
台大醫學院教授 蔡甫昌
2021年五月台灣防疫失守,短短兩各月間新冠肺炎染疫人數激增至一萬五千人、死亡超過700人,造成舉國民眾不安,國家防疫策略提升到三級警戒。原本四月底因不受青睞而開放自費疫苗施打,突然變成疫苗不足之全民恐慌。無奈變種病毒造成全球疫情再升溫,向國外訂購之疫苗遲遲無法供貨,兩款試驗中的國產疫苗是否安全又有效、能否通過審查上市,乃背負了國民與政府的殷切期待。
甚麼是疫苗「緊急使用授權(EUA)?
疫苗臨床試驗原則上分為三期:第一期旨在確定疫苗之劑量、安全性、與可引起免疫反應,通常以一小群年輕與健康人為研究參與者;第二期以確定安全性與可引起免疫反應為目標,將受試對象盡可能延伸至所有使用此疫苗之族群,包括各年齡層、性別等,至少數百人參與,通常透過多個試驗進行、設有對照組;第三期旨在驗證疫苗抵抗該疾病的有效性,即所謂保護力,此階段參與人數規模更大,至少數千名研究參與者,會與施打安慰劑之組別對照,同時持續觀察疫苗的安全性[1]。
政府藥政單位於第三期試驗結束評估完成後,決定是否給予藥證。
而一般所稱第四期則是指上市後監測,旨在評估長期的有效性及安全性[2]。
然而傳統疫苗研發動輒耗時五年、十年,面對此次全球疫情之急迫性,已有多種加速疫苗試驗之模式被採用[3];美國、英國、歐盟及世界各國亦在評估第三期期中分析報告後給予數款疫苗「緊急使用授權(Emergency Use Authorization, EUA或Emergency Use Listing, EUL)」。
CDC補助COVID-19疫苗研發計畫
我國CDC於2020年7月訂定「補(捐)助民間團體研發COVID-19疫苗計畫」時,僅要求廠商進行第一期與第二期人體臨床試驗(未提及第三期),並於第二期受試人數給予較高要求(至少1,300人,但以3,000人為目標)[4]。
相較於一般第二期試驗較嚴格之人數規模,實為依據WHO對於發證前之安全性標準,考量欲觀察到一件發生率為1/1,000之不良反應事件(adverse event)在統計95%信心水準下至少需3,000人,因此一般以3,000人為安全性之評估門檻,如美國FDA在2020年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引,亦採此人數標準[5, 6]。
相較於AZ第一期、第二期在南非與英國共收納3,220人、莫德納第二期與輝瑞第二期分別在美國收納660人與360人[7]。高端疫苗與聯亞生技第二期臨床試驗完成第二劑疫苗施打人數分別是3,815與3,844人,65歲以上的受試者分別占21.97%與20.6%,高端二期期中結果顯示有高度安全性[2],聯亞二期期中分析顯示安全性與耐受性良好[8]。
以保護力相關性替代傳統有效性試驗
傳統疫苗臨床試驗中第三期試驗最為費時。一般而言,第三期試驗的有效性是透過與對照組比較臨床指標,例如預防發病、有症狀感染、重症/住院、死亡等來評估。換言之,在至少數千名的研究參與者裡,以盲性(blinding)方式分為施打疫苗或安慰劑兩組,追蹤記錄一段期間再比較兩組在臨床指標的差異。
由此可知,導致第三期試驗困難與耗時之因素甚繁(如成本、試驗環境裡的盛行率、解盲後或已有可用疫苗時使用安慰劑的倫理問題等);因此,面對傳染病大流行的迫切威脅,如何在有效性評估上尋找可加速且合乎科學設計的替代方法,成為疫情下加速疫苗研發之關鍵。
「保護力相關性(correlates of protection, CoP)」即為替代評估方法之一,隨著與疾病及疫苗相關的研究數據累積,將有機會從免疫學上尋找與保護力(可預防或降低感染或疾病)具有統計關聯性之替代指標(substitute endpoint);一旦成功建立,將對後續疫苗研發、授證以及真實世界有效性(effectiveness)之監測有重大助益[9]。
然而,相較於傳統試驗臨床指標的統計分析,尋找CoP等替代指標的分析方法更為複雜,有賴該領域的專家團隊共同投入研究、商討與建立科學上之共識。
有鑒於此,WHO於2021年5月26日召開專家會議,針對以下目標進行探討:1.免疫橋接(immunobridging)方法用於評估現階段COVID-19疫苗之角色;2.基於免疫橋接或CoP進行決策時應具備之數據;3.討論各種分析與動物模型的角色與現階段詮釋該數據之限制;4.針對CoP臨床研究之設計與分析進行論辯(不劣性vs較優性、對照與臨床指標的選擇);5.回顧現有數據並定義出研究議程(research agenda)[10]。
由於探尋與建立CoP並非易事,通常需要仰賴長時間與大量既有疫苗試驗與上市後的數據累積,縱使有團隊陸續發表潛在的CoP指標,現階段皆尚未有共識。
如針對較常被提出的以高水平之中和抗體為指標,有專家則持保留態度,舉例而言,許多受試者在接受第二劑前之中和抗體濃度幾乎難以測得,但在有效性試驗中卻仍可呈現極強的保護力;此外,中和抗體濃度亦不適合預測面對變異株的保護力,且濃度將隨時間下降。而除中和抗體以外,T細胞在疫苗保護力亦占有重要角色[11]。
對於同一平台發展的疫苗,因原疫苗之安全與有效性已被初步認的可,若是以原疫苗為基礎進行改良與更新,對其有效性評估的簡化較易被科學上接受。
如因應變種病毒帶來的疫情反覆,歐洲藥物管理局於2021年2月25日通過指引,針對已在歐盟有許可疫苗的廠商,在由同廠商且遵循與原疫苗相同流程與品質標準下,其針對變種病毒所研發“variant vaccine”之有效性評估可適用簡化流程;當已有CoP存在時,流程將可再大幅減化[12]。
而不同平台之疫苗是否適合以免疫橋接方法進行評估,專家則採較保留態度[13]。
面對疫情帶給社會之沉重負擔,此艱鉅任務最終將由各國政府主管機關承擔與裁量,包括對於不同平台發展之疫苗,是否可採用CoP等替代之有效性評估標準,以及應如何定訂標準以促進疫苗研發。
舉例而言,英國的藥政單位即決議,針對法國生技公司Valneva開發的傳統去活性疫苗,若能激發比Oxford-AstraZeneca疫苗於4,000人試驗中更高的抗體水平,將發給其許可[11],而我國亦計畫採取類似的標準[14]。
食藥署訂定國產疫苗EUA標準
日前食藥署(TFDA)訂定的COVID-19疫苗EUA標準,是參考美國2020年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引,以及WHO專家會議討論但尚未形成共識之免三期替代方案。
考量台美疫情差異,TFDA在獲得第一批AZ疫苗時,蒐集了200位部立桃園醫院醫護人員接種AZ疫苗之中和抗體結果作為對照組,並在今年5月初研商以免疫橋接方式採用中和抗體作為替代療效指標(CoP) [14],國產疫苗第二期所得中和抗體結果必須證明不劣於AZ疫苗,方能獲得EUA。
財團法人醫藥品查驗中心(CDE)詹明曉組長解釋,相關指引是參考2020年6月美國FDA發布的預防新冠肺炎疫苗之開發與許可之產業指引中一段話:「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解,能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力,就有可能以替代指標來加快批准過程。」[15]
指揮官陳時中部長則在2021年5月31日表示,各國二期臨床試驗僅收案幾百人,台灣國產疫苗收案超過3,800人,申請EUA通過讓民眾施打疫苗後才繼續進行三期計畫[16]。
國產疫苗EUA爭議現況
台灣國產疫苗二期解盲後,是否可以用EUA給予許可,國內專家分成兩派觀點。
反對方主張:僅比較國產疫苗組與AZ疫苗組的血清中和抗體效價,不足以證明疫苗之有效性,也並非目前國際標準[17],必須有第三期試驗之期中分析數據來證實疫苗保護力方可給予緊急使用授權。
贊成方主張:以中和抗體作為保護性替代指標有其科學根據,EUA的標準應依各國現況而定,若國內疫情高漲而國外採購的疫苗遲遲無法到貨,以免疫橋接法檢視國產疫苗二期試驗結果,若中和抗體效價若不劣於AZ疫苗,則可授予EUA;第三期臨床試驗有其可取代性[18]。
在回顧上述事件、文件與歷程,筆者針對我國國產疫苗之緊急授權使用爭議現況做一歸納與分析:
1.台灣至2021年六月底向國外訂購的疫苗有COVAX 476萬劑(2020年9月),AZ1,000萬劑(2020年10月),莫德納505萬劑(2021年2月),國產疫苗則有高端500萬劑(2021年5月),聯亞500萬劑(2021年5月),台積電與鴻海捐贈的BNT疫苗各500萬劑,然而採購的疫苗到七月中僅有約290萬劑抵達,目前國內施打的疫苗主要是由美國(250萬劑)與日本(124+113+97萬)所捐贈共584萬劑。
2.疾管署於2020年七月訂定新冠肺炎疫苗研發補助時,即以完成大型二期人體試驗(超過3000人)為目標,未明確要求第三期試驗為EUA之條件。
3.數個第一代新冠肺炎疫苗(AZ、Pfizer-BNT、Moderna、Novavax、J&J)已獲得多國EUA並透過WHO COVAX認可在各國施打,此時執行第三期隨機雙盲對照試驗,若對照組施打安慰劑是低於標準照護,於研究倫理上有所瑕疵;對照組若採施打第一代疫苗來做比較,則會有來源不一定容易取得問題。
4.開發二代新冠肺炎疫苗(Covid-19 next generation vaccine)在試驗方法上,國際趨勢(WHO、EMA等)乃朝向採用免疫保護力關聯性(ICP/CoP)或免疫橋接法(Immunobridging),取代傳統第三期人體試驗,惟國際共識與標準尚未形成,但已有歐盟、英國、韓國等採接納態度。
5.國產疫苗目前完成二期試驗期中分析,基本上安全性獲得證實,而有效性評估則計畫採免疫橋接方式、以中和抗體效價作為指標與AZ疫苗施打者進行非劣性比較,以此申請我國之緊急使用授權;惟國內專家對此評估方法亦持有正反立場。
對國產疫苗EUA的倫理反思
至此,筆者欲回顧EUA之內涵與目的,WHO定義「緊急使用清單(EUL)的程序是評估尚未獲得許可的衛生產品在突發公共衛生事件的適用性。目的是更快提供這些藥物、疫苗和診斷方法以應對緊急情況。評估主要是根據強而有力的證據,權衡緊急情況造成的威脅與使用相關產品的好處。」[19]
而我國EUA之依據在藥事法第 48-2 條「有下列情形之一者,中央衛生主管機關得專案核准特定藥物之製造或輸入,不受第三十九條及第四十條之限制:一、為預防、診治危及生命或嚴重失能之疾病,且國內尚無適當藥物或合適替代療法。二、因應緊急公共衛生情事之需要。」 兩者皆強調是為因應緊急狀態之需求,WHO則指出要根據強而有力的證據,來權衡威脅風險與產品益處。
國內疫情自五月中旬起,經兩個多月三級警戒下已大致獲得控制,然而為了國民生計與社會經濟,解除警戒之需求急迫,可能再次發生社區傳播風險仍存在。加速疫苗到位並提升施打效率,以期盡快達成全體國民超過七成接種率,是防控疫情穩定民生之必要國家策略。在此可設想兩種情境:
(1)如果疫情持續緩解、向國際採購之疫苗陸續到位、國民接種順利、社會經濟秩序恢復、民心安定,由於國產疫苗相對上其有效性之驗證僅靠免疫橋接與中和抗體效價比較,不如傳統三期試驗之嚴謹充分。在疫情管控得宜、國民染疫威脅風險降低,又未存在強而有力之疫苗有效性證據,經權衡下則給予緊急使用授權之正當性便降低。
(2)若是疫情持續延燒、變種病毒國際流竄威脅上升、何時將入侵國門引爆發另一波流行無法保證能被防控,而訂購之國際疫苗無法掌握到貨時辰(甚至屢遭他國惡意政治干預),民心對於疫苗不足仍然恐慌。執行第三期隨機雙盲對照試驗不僅緩不濟急且致生研究倫理疑慮,此時國產疫苗大型二期試驗已證實其安全性,有效性評估則經由免疫橋接法與第一代疫苗比較中和抗體效價後證明其非劣性,而國際趨勢接受免三期試驗新指引之共識逐漸升高。考量國家疫苗生產自主性能有助民心社會經濟安定、甚至可輸出援外,延遲給予EUA意味著更多國民生命財產的損失;經過我國特別處境下之威脅風險與產品益處權衡後,給予緊急使用授權其正當性便升高。
結語
國產疫苗緊急使用授權(EUA)之核予本質是一個科學問題,必須以嚴謹的研究方法與程序來證明疫苗的安全性及有效性。然而就像大部分日常的醫療決定或用到人身上的醫藥,它往往充滿不確定性,也鮮少只是單純的科學問題;所謂科學方法及試驗步驟,也時時發生變革、甚至典範轉移,更有價值與倫理判斷面向,不僅要衡量用在個人身上的利益與風險,也須考慮可能對群體、家庭、社會與國家之廣泛影響。這種情形在全球疫病大流行與公共衛生緊急事件下更為鮮明緊迫,挑戰決策者的智慧與對公眾溝通的能力。
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以調適性設計加速疫苗研發
台大醫學院教授 蔡甫昌
為加速新藥或疫苗的研發,調整試驗設計是為另一種可行的策略。傳統臨床試驗設計分為三期,必須逐期進行,該期執行完畢、結果分析良好(例如證明安全性或有效性等),方能開始下一期。因此往往歷程冗長、需招募大量受試者、投入龐大經費與人力。一般而言,傳統試驗方式不允許對期程之彈性變動,然而由於其成本、效率、彈性上的種種限制,不僅對新藥或新疫苗的開發者帶來沉重負擔,實際上也可能對受試者或潛在病人族群帶來不利影響,例如:隨著數據的累積,對於證明某療法是否有效已有明顯結果時,此時若恪遵實驗設計、持續讓受試者留在無效的組別,將產生倫理疑慮。或者在罕見疾病的研究中,因為病人數量太少,無法在傳統試驗設計下去推翻虛無假設(null hypothesis)、導致把可能有效的治療方法直接判定為無效(type II error)[1]。或者在COVID-19全球疫情下,若堅守傳統試驗流程來研發疫苗需耗時約10年,顯然對於飽受生命財產威脅之人類社會緩不濟急[2]。
因此,如何改良傳統試驗設計以找出更低成本(包括更少受試者)、高效率(縮短時間)、有彈性、且符合科學標準之方法,在過去二十年來於臨床試驗領域被持續討論發展,其中「調適性設計(adaptive designs)」即為回應前述問題的重要策略之一。
所謂「調適性設計」,是指以試驗中累積的數據為基礎,允許在該臨床試驗中,前瞻地、計劃性地對一個或多個研究設計進行調整,例如:樣本大小的重新估計、病人族群(population)的選擇、治療臂(treatment arm)的選擇、病人分派(allocation)、臨床指標(endpoint)的選擇等,皆是可能的「調適(adapt)」對象[3]。2019年美國FDA針對「調適性設計」發布指引,闡明此指引未具拘束力,目的即是在鼓勵申請人探索各種可能的設計,與美國FDA負責窗口討論其合適性,藉以促進臨床試驗效率之改良[3]。
「調適性設計」實為多種設計的集合,一個試驗裡可採取一或多個設計,且必須在「期間分析(interim analysis)」後,預先決定與規劃好。例如[1-4]:
●群集逐次設計(group-sequential design):此為最常見也被最廣泛使用的調適性設計,可在某藥物已確知無效、不安全、或有效時,及早停止試驗的某部分,以減少參與者不必要的曝露;
●多臂與多階段設計(multi-arm multi-stage):可同時探索多個潛在治療、劑量、期間或合併,並搭配及早「淘汰輸家」或「選擇贏家」之策略;
●調適性隨機分派(adaptive randomization):在試驗「解盲」後,因發現較佳之治療,而使高比例的病人分派至此組;
●無縫設計/合併試驗(seamless design/combination test):將傳統上分為兩期的試驗合併在一期裡進行(如:phase I/II、phase II/III),稱為operationally seamless,目的在加速試驗期別的銜接;倘若在最終分析(final analysis)時,將「調適前後」所招募之參與者數據一起納入分析,則屬於「調適性的無縫設計」(亦稱inferentially seamless),除可加速外,亦可提高對受試者數據使用的效率[5]。本次COVID-19疫苗研發有許多團隊採取此策略,此設計固有其在時程及效率之優點,但也增加了研究設計與統計分析之困難度[1]。
整體而言,「調適性設計」有以下優點:(1)增進統計效率:例如可從比傳統試驗設計更少的樣本數與更短的預計期程,獲得相同的統計檢定力(power);(2)更符合倫理:例如可減少曝露在不必要風險的病人數量與時間;(3)促進對藥物效果的瞭解:例如「調適性」的劑量選擇設計,可對「劑量效應(dose-response)」關係有更多瞭解;(4)利害關係人之接受度高:例如採「調適性隨機分派」可增加病人被分派至較有效組別的機會,因而提高病人參與的意願[3]。
然而「調適性設計」亦有其限制,例如:在設計與分析上較為複雜,須特別留意分析方法以避免錯誤結論與偏差的影響;必須額外思考如何確保試驗執行的適當性與誠信(integrity);預期可提高效率,仍舊可能受科學上或特定臨床環境而限制;進行調適性改變後,很可能導致與調適前不同的結果,對結果的可詮釋性(interpretability)產生挑戰[3]。
美國FDA指引指出,除了其所列舉的設計外,研究團隊亦可視需要發展其他可行的替代設計;例如近年來愈漸普遍的「主協定(Master protocols)」設計,即是在單一計畫(protocol)裡對多個治療(如藥物)或多個族群同時進行測試,採取相同基礎設置與試驗設計,並共用控制組(安慰劑組),藉此加速試驗結果的產生;例如本次針對COVID-19藥物的幾項大型試驗,包括英國的RECOVERY、WHO的SOLIDARITY等皆是採取此設計[2]。
傳統的臨床試驗設計固然強調其科學與倫理之嚴謹性,但亦可能伴隨著種種限制。當遭遇全球性的公共衛生緊急事件時,若能從臨床試驗之研究設計與統計等面向來進行改良,採用良好的「調適性設計」,達到有效減少成本、降低受試者風險、並增進其利益、促進研發之效率等優點;假設因此縮短了疫苗研發時程,使疫苗或藥物提早獲得「緊急使用授權(EUA)」(例如提早半年),則可能多拯救成千上萬的生命,乃是疫病大流行下更具有倫理正當性之疫苗研發策略[6]。
參考資料:
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6.Grady C, Shah S, Miller F, et al: So much at stake: Ethical tradeoffs in accelerating SARSCoV-2 vaccine development. Vaccine 2020;38(41):6381-7.
疫苗保護力相關性指標
台大醫學院教授 蔡甫昌
當疫苗臨床試驗採用改良式的「調適性設計(adaptive design)」,仍須在第三期規劃「確認性試驗(confirmatory trial)」以驗證該疫苗之有效性。然而當面臨公衛緊急狀態、例如COVID-19全球大流行,由於對於新興病毒之瞭解有限、時間及資源都緊迫情況、以及隨著疫苗開始廣泛施打下,執行疫苗有效性之評估試驗乃趨於困難。有鑒於此,WHO之研發藍圖(R&D Blueprint)召集專家小組,針對公衛緊急狀態下可快速評估疫苗有效性之研究設計,提出「公共衛生緊急狀況下疫苗有效性設計之考量要點與主要原則」報告書,提供科學與倫理等面向之考量[1][2]。該文件第7節談到主管機關核發許可之考量,指出疫情變動很可能導致難以取得足夠數據以支持疫苗有效性。因此,應盡可能增加可蒐集之血清學數據樣本(包括基線與接種後);因為這些數據很可能可用來支持以「替代指標(surrogate endpoints)」來申請許可。例如美國FDA的「加速核准(accelerated approval)」,針對可治療嚴重症狀的藥物,當有累積數據顯示某標記(marker)很可能可以用來預測臨床效益時,廠商可依該數據申請加速許可,而FDA將以上市後的確認性試驗為條件(一般稱phase IV);倘若後續試驗可證明其臨床效益,FDA將核發正式許可,反之則撤銷其上市許可[3]。當以免疫學數據做為疫苗有效性之替代指標時,則涉及「疫苗保護力相關性指標(correlates of protection, CoP)」之討論。
所謂CoP是指在接種疫苗或自然感染後,可用以預測保護力(有效性)的免疫學標記,亦即與保護力具有統計關聯性之替代指標;換言之,有效的CoP將可用來預測疫苗之有效性,亦可用來引導疫苗研發、減少所需樣本數、縮短試驗期程等,因而將可大幅加快疫苗研發及獲得許可證之速度[4]。例如每年新開發的流感疫苗,即是以一小群人的抗體反應為判準,不再需要進行大型試驗[5]。WHO文件指出,當存在一個有效的(valid)CoP時(該文件使用名詞為“surrogate of protection”),主管機關得以據此核發許可。
然而,並非每個疾病都存在有效的CoP;在真實世界裡,欲充分完整瞭解某疾病的致病機制及其治療之所有預期與非預期效應是艱難的任務的。因此建立CoP也不容易,需要仰賴許多相類似的臨床試驗,將大量數據合併、並以特殊統計方法進行嚴謹地分析。因此,縱使COVID-19疫苗從2020年即開始研發,許多團隊亦致力於CoP之探尋,例如2021年5-8月陸續有研究提出證據,主張中和抗體與疫苗有效性具有關聯性,可用以預測疫苗研發成功與否[6][7];亦有針對「突破性感染(AZ與莫德納)」者進行抗體水平之比較研究(尚未經同儕審查),結論皆指出,結合抗體(binding antibody)與中和抗體濃度,與接種後發生有症狀感染之間具有濃度越高、風險越低之關聯性[8],[9],[10]。
而在尚未完整瞭解SARS-CoV-2與人體免疫機制的關係下(例如體液免疫與細胞免疫在抵抗力扮演的角色、抗體的存續期間、再次感染等),部分科學家仍採取保留態度,提出在未測得中和抗體情況下仍具有保護力、或對變種病毒株之保護力不明確等疑慮[5]。日前食藥署公布之高端疫苗EUA審查會議紀錄中,多位委員亦提及現階段國際間尚未有共識的CoP,並建議廠商應補充關於細胞免疫之數據[11]。
然而Krammer指出,基於:(1)有效性試驗的執行將愈加困難,因基於倫理考量恐不適合再進行安慰劑對照試驗,以及隨疫情趨緩而下降之發生率;(2)現階段對許多國家而言疫苗仍遠遠不足夠,有必要發展出更多疫苗;(3)許多尚在發展階段之疫苗為小公司、小國家所進行,恐不具執行大規模有效性試驗之能力。因此找出一個COVID-19疫苗的「絕對相關保護力指標(absolute correlate of protection)」,是現階段迫切需要的。Krammer理解人體免疫機制之複雜性,中和抗體很可能並非唯一的CoP,然而一來過去已建立的其他疾病CoP,多數皆是以抗體為判准;其次抗體相對容易測量,更具有臨床實用性。仰賴CoP當然也可能存在某些風險,例如當該生物標記看似與保護力具關聯性,但實際上並沒有真正的因果關係,或者雖然引發免疫反應、但卻未能產生保護力等;但Krammer認為經驗上抗體與保護力通常具有關聯性,尤其是可以中和病毒的抗體;此外,已有許多試驗數據顯示(包括單株抗體治療),抗體確實作用於抵抗COVID-19過程[12]。
最後,關於此生物標記(例如免疫原性數據)作為替代臨床指標是否正當,WHO建議可藉由以下幾點引導探討[1]
此生物標記是否與該疾病病程具有直接的因果機制,且此介入會對該病程產生有意義的影響?
是否有其他未被此生物標記涵蓋的主要因果機制?
要能對臨床指標(如疫苗有效性)產生臨床上有意義之效果,該生物標記要達到何程度與期間是否為已知?
最重要的是,該介入是否具有未被此生物標記涵蓋之脫靶效應或安全風險,且可能對臨床指標產生有意義的影響?
考量武漢肺炎疫情對國家帶來的重大威脅,與有限資源下我國疫苗取得之困境,主管機關訂定CoP作為核發緊急使用授權(EUA)(按藥事法為專案核准申請)之判准,實為公共衛生緊急情況下之特別考量。而根據食藥署公布之EUA審查會議紀錄決議[8],其要求廠商應於一年內檢送國內外疫苗有效性(effectiveness, 指真實世界之有效性)報告,與前述美國FDA發給加速核准之附款相仿;多位審查委員亦要求未來須透過第三期試驗提出有效性證據,以及EUA後之上市監測計畫,將為後續監督之重點。
參考文獻:
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10.Callaway E: Antibodies reveal who’s protected by Moderna’s COVID vaccine. August 8 2021. Available at: https://www.nature.com/articles/d41586-021-02237-8?utm_source=Nature+Briefing&utm_campaign=064ac9f2f0-briefing-dy-20210819&utm_medium=email&utm_term=0_c9dfd39373-064ac9f2f0-45309474
11.衛福部食藥署:新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄。2021年7月18日。取自:https://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?sid=11845
12.Krammer F: A correlate of protection for SARS-CoV-2 vaccines is urgently needed. Nature Medicine 2021;27:1147-8.
國家疫苗接種政策之制訂機制~~NITAG
台大醫學院教授 蔡甫昌
疫苗是控制傳染病之利器,然而疫苗可預防之疾病(vaccine-preventable diseases,VPD)仍嚴重威脅人類性命。世界衛生組織(WHO)統計,每年全球因VPD死亡人數仍高達400-500萬人,若改善全球疫苗接種率可望避免150萬人死亡[1]。對此WHO曾提出「2011-2020年全球疫苗行動方針」(Global Vaccine Action Plan, 2011-2020),將2011至2020年定調為「疫苗時代」(Decade of Vaccine),期望藉由各種措施減少人們遭受VPD的威脅[2]。
WHO於1999年成立「免疫戰略諮詢專家組(Strategic Advisory Group of Expert on Immunization)」,針對全球疫苗策略提出建議,並呼籲各成員國成立「國家免疫技術諮詢小組」(National Immunization Technical Advisory Groups,NITAG)[2],作為國家疫苗政策之制訂單位。NITAG之定義乃:「由國內多學科團體專家所組成,以提供獨立、基於證據之建議給負責預防接種及疫苗相關政策之制定者及計畫管理者參考。(multidisciplinary groups of national experts responsible for providing independent, evidence-informed advice to policy makers and programme managers on policy issues related to immunization and vaccines.)」[3]。NITAG僅扮演技術諮詢任務(technical advisory role)而不承擔疫苗接種之執行、協調或管制機構(implementing, coordinating or regulatory body)的角色,以彰顯其獨立性[4]。
在WHO建議NITAG前,已有許多國家成立類似組織,最早可溯及1960年代的英國Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI,1963年)[5]、美國Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP,1964年)[6]、加拿大National Advisory Committee on Immunization(1964年)[7]及斯里蘭卡Advisory Committee on Communicable Diseases(1960年代中期)[8]。2019年WHO的NITAG Resource Centre統計全球已知的NITAG共計172個[9]。WHO最新的Immunization Agenda 2030預防接種推行計劃中,NITAG仍扮各國政府疫苗接種政策制訂之關鍵角色[10]。
疫苗接種政策的面向十分多元,例如:應納入何種疫苗在全國預防接種計畫中、如何安排能使這些疫苗發揮最大的公共衛生效益、當前的接種時程應當如何調整…等[11]。WHO期許藉由NITAG的設立,各國的疫苗接種政策得以周全地考慮當地的疾病流行概況(local epidemiology)及成本效益(cost effectiveness),進而減少對外部組織(external bodies)的依賴[2]。疫苗接種政策除了需考慮疫苗安全性及接種對象界定等高度技術性的問題外,也因為疫苗採購預算限制之現實考量,必須做出謹慎的資源分配判斷,評估各種選項的機會成本(opportunity cost)。學者指出NITAG重視嚴謹度、透明度及以證據為基礎的決策方式,不僅得以提振全國性接種計畫之可信度(credibility)、提振大眾對疫苗的接受程度外,更得以維護正面形象,對爭取疫苗採購預算有所裨益[4]。
為了追蹤及評量各國成立NITAG時,是否能維護其正規、獨立且以技術為導向(technical nature)的性質,Duclos提出了一套檢視NITAG「完好功能(well-functioning)」的指標[4],並自2010年起被WHO採納為NITAG的最低運作標準如下[11]:
(一)NITAG之成立具有正式的立法或行政上的法定地位:通過行政命令(ministerial decree)或立法途徑而成立的NITAG,較易爭取其運作所需之資金及行政支援。
(二)具備正式的組織章程(terms of reference):就組織之任務、運作模式、決策標準、成員組成等細目進行規範。於組織成員規範方面,涵蓋項目包括組成人數、成員之分類(如區分核心成員及非核心成員)、成員遴選制度(如成員是否通過公開招募而得)、任期長短等議題。其中,成員的遴選除考慮技術專長外,亦考慮性別分佈(gender distribution)、地理多元性(geographic diversity)、納入特定族群或民眾代表(representatives of the public)等因素。民眾代表可以是知悉消費者觀點者,或接種計畫之社會或社群面向的消費者代表(consumer representative),但組織章程也必須指示民眾代表的任務。以美國ACIP為例,明訂15名可投票成員(voting member)中,即須招募一名消費者代表[12];而英國JCVI則規定委員會應納入一至兩位常民代表(lay member)[13]。
(三)組織成員必須系統性地申報潛在的利益衝突:利益衝突大致區分兩個向度,1. 個人的及非個人的:前者包括持有疫苗製造商的股票、自身或近親(immediate family member)受僱於疫苗廠商、擔任疫苗公司的董事會成員,或接受疫苗公司或其母公司所提供的酬金(honoraria)或旅遊報銷;而後者則包括接受來自各類機構的研究補助金。2. 與當次會議之討論事項是否足夠具體相關[4]。若將上述兩向度進行交叉對照,則可得四項利益衝突的類型:(1) 存在個人具體利益(personal specific interest)(2) 存在個人非具體利益(personal non-specific interest)(3)存在非個人具體利益(non-personal specific interest)(4) 存在非個人非具體利益(non-personal specific interest),主席即可決定特定成員在會議中所能行使的權力。然而,嚴謹的利益揭露程序並非要確保完全沒有利益衝突者出任NITAG成員,其意義在於以合乎倫理及透明性的方式來處理潛在的利益衝突。否則,一味追求毫無利益關係,可能使得委員會與疫苗廠商的關係緊張,造成在決策時缺乏關鍵證據;也可能忽略部分國內專家可能與許多利益團體(如廠商、專業團體、政府等)關係密切之事實,進而排除他們為政策提供洞見的機會[4]。理想上,所有成員須於每次會議前更新其利益揭露之資訊,而這些資料可以公佈在網路,或依民眾要求提供[4]。
(四)由於疫苗接種政策有其高度技術導向的特性,包括考慮疫苗特性、疾病之臨床特性及流行病學等,故建議成員須具備至少5項技術專長(兒科、公共衛生、傳染病學、流行病學、免疫學)。然而基於疫苗接種政策也勢必涵蓋經濟及國際政治等考量,因而可考慮納入相關專家至NITAG中。
(五)委員會需至少每年召開一次會議。
(六)成員需至少一週前取得會議議程及會議資料。
我國預防接種政策制定之組織,最接近NITAG形式者當屬衛生福利部疾病管制署之「傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)」。ACIP於1986年12月成立,其成立可能與1982年國內小兒麻痺症大流行有關,當時國內累計1042起確診案例、98起死亡案例[14]。我國ACIP之相關法源依據可見《傳染病防治諮詢會設置要點》[15]及《傳染病防治法》第27條第4項[16],顯示ACIP是具法定地位的常設防疫組織,然而有關ACIP之組織章程、功能運作、利益衝突揭露規則、參與成員專長與代表性等(例如是否納入消費者或常民代表)等則相較未詳細資料可查詢,可為未來探討與發展方向。
參考文獻
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10.WHO: Immunization Agenda 2030: A Global Strategy to Leave No One Behind, 2020. Available at: https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/strategies/ia2030
11.Strategic Advisory Group of Expert on Immunization (SAGE): SAGE April 2017 National Immunization Technical Advisory Groups, Background Paper. https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/1_NITAGs_background_document_SAGE_April_2017.pdf
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13.oint Committee on Vaccination and Immunisation: Code of Practice June 2013. Available at: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/224864/JCVI_Code_of_Practice_revision_2013_-_final.pdf
14.李慶雲、 謝維銓編:感染與疫苗。台北:李慶雲醫學文教基金會,2002:頁1-10
15.傳染病防治諮詢會設置要點,2019年12月18日修訂。取自:https://www.cdc.gov.tw/File/Get/uA15S42Lg5aOhizPhxqaYg
16.傳染病防治法,2019年6月9日修訂。取自: https://law.moj.gov.tw/LawClass/LawAll.aspx?pcode=L0050001
國家疫苗接種政策之制訂~英美加經驗
台大醫學院教授 蔡甫昌
當某疫苗通過臨床試驗獲得上市許可、或為防範嚴重疫病獲得緊急使用授權(EUA)後,主管機關接著面臨是否將此款疫苗納入到全國預防接種計畫、如何使其發揮最大的公共衛生效益、是否要調整現行的接種時程…等複雜的決策[1]。實務上,在有「國家免疫技術諮詢小組(National Immunization Technical Advisory Groups,NITAG)」機制下,各國主管機關可依其提出之建議作為決策參考。疫苗接種決策可能對社會造成深遠之影響,例如後續洽購各種疫苗之資金分配、施打對象之優先順序、疫情是否有效控制、社會經濟是否恢復繁榮…等,考驗著各國NITAG做出「基於證據的建議(evidence-based recommendations)」之功力。考量英、美、加三國的NITAG發展歷史悠久,也有不同的特色值得我國借鑑,以下簡介之。
英國
根據英國Joint Committee on Vaccination and Immunisation(JCVI)之執行準則(Code of Practice),疫苗政策建議之決策依據包括以下11項[2]:(1)相關已發表的文獻;(2)未被發表的數據(如疫苗廠商提供疫苗安全性、免疫原性、效力等的數據);(3)其他國際/外部組織的建議;(4)專家的回應(correspondence);(5)委託第三方進行的臨床研究;(6)委託第三方進行的流行病學分析;(7)委託第三方針對疫苗政策施行(operational)方面研究:(8)委託第三方進行的民眾態度研究;(9)委託第三方進行的數學建模(mathematical modelling)研究;(10)針對疫苗發展組織或團體所進行水平掃描(horizontal scanning),以了解未來新型疫苗的發展狀況,或現行疫苗是否有所修改等資訊;(11)召集相關組織或利害關係人提供意見。
JCVI的所有會議紀錄都會在會議結束後六週內公布,並將其所使用的參考文獻列為會議記錄附件。此外,JCVI著重以數學模型決定一項疫苗政策之成本效益(cost- effectiveness),更明確指出花費必須以 £20,000-30,000 per QALY(2~3萬英鎊/生活品質調整後存活人年)為限(亦即促進一個QALY成本不能超過這個金額)[2,3]。此思維與英國之醫療資源分配傳統一脈相承,為JCVI最具特色之決策標準之一。
美國
美國Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)自2010年起,訂定疫苗政策之依據則是參考一種既有之證據評估方法~GRADE(Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations)[4]。GRADE工作小組致力於制定及推廣清晰的證據評估工具,以達增進決策過程之透明度[5],目前全球共計有超過110個組織使用GRADE作為決策工具,包括世界衛生組織、Cochrane、英國國民保健署(NHS)…等,用於制定臨床、公共衛生、疾病檢測及篩檢等指引及政策建議[4]。GRADE之特色在於不僅以系統性方法對科學證據進行品質評比,更嘗試提出非科學性因子(例如接受群體可能抱持的價值與偏好、施行介入所需之成本等)進行綜合考量,作為形成最終建議的依據[6]。
美國ACIP根據2016年更新的GRADE,提出新的Evidence to Recommendation (EtR),以填表的方式呈現,有助於引導委員逐步討論出合乎證據之政策建議,操作如下[4]:
(1)首先定義出具體的政策問題:依循研究問題慣用的「PICO(Population, Intervention, Comparator, Outcome)」形式呈現。
(2)針對以下七個面向,分別提出相關證據,並記錄於表格中:問題(the problem)、選項之益處與傷害(benefits and harms of the options)、價值與偏好(values and preferences)、可接受度(acceptability)、資源使用(resource use)、平等性(equity)及可行性(feasibility)。ACIP可指派工作小組或相關領域專家,分別針對上述面向進行證據收集及評比作業,並提出共識意見;若出現少數不同意見,亦可另行記錄於表格中。
(3)ACIP委員根據上述七個面向之意見進行審議,提出最終的政策建議。
此外,ACIP為提升決策透明度及公信力,會將個別疫苗建議所根據的GRADE及EtR表格,公布在網站及美國疾病管制與預防中心(CDC)旗下的Morbidity and Mortality Weekly Report期刊,公開供外界檢驗[7]。
加拿大
加拿大National Advisory Committee on Immunization(NACI)則是在加拿大公共衛生局(Public Health Agency of Canada)的任務下,希望NACI提供疫苗接種建議時,除了考慮科學證據及經濟成本效益分析外,同時能對其他重要因素例如平等性、可行性進行考量 [8]。為此,NACI自2016年起,經多次諮詢國內外重要的衛生機構、法律界、專家學者等利害關係者及長期研究後,在2020年提出「倫理、平等、可行與可近性架構(Ethics, Equity, Feasibility, Acceptability,EEFA)」,並說明在考量個別項目時應釐清以下事項:
(1)何時/為何[when/why]需要考量此項因素(倫理、平等、可行、可近程度):是否出現針對個別因素的特殊議題(distinct issue)。
(2)需考量哪些[what]事項:列舉各項因素應考慮之面向及內涵。
(3)如何[how]進行考量:利用各項因素對應之篩檢(filters)或量表(matrix)工具來進行問題辨識。
(4)何者[who]應被諮詢:就各項因素匡列應被諮詢之人員或研究資料。
與ACIP的EtR相仿,NACI在運用EEFA所作出的結論,將科學及經濟評估之結論合併在一份「管理方案表格(Management Options Table)」中,供最終的政策建議研擬參考。為提升決策透明度,針對某項政策建議所使用的科學、經濟及EEFA表格,也皆會以附錄方式呈現在公開的政策聲明中。相較於英美,加拿大NACI的EEFA架構對倫理面向有更詳細著墨,其倫理考量涵蓋以下兩層面[8]:
(1)將倫理視為重要的計畫性因素,評估某項政策建議是否合乎以下核心倫理價值:尊重個人及群體(respect for persons and communities)、行善及不傷害(beneficence and non-maleficence)、正義(justice)及信任(trust);
(2)訂定政策建議之過程,應遵循以下合乎倫理之程序考量:可問責性(accountability)、包容性(inclusiveness)、負責任(responsibility)、回應性(responsiveness)及透明性(transparency)。
結語
我國衛生福利部傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)自1986年成立以來,扮演國家疫苗政策建議與決策的角色。其相關組織章程、決策標準與指引似乎較無具體資料可供查詢;可公開獲得之會議紀錄也相對簡短,不如上述英、美、加NITAG有提供較豐富之討論內容、決策過程及參考文獻資料。綜合本期與上期所介紹有關國家層級之NITAG機制,在本次武漢肺炎全球疫情衝擊下,不失為探討與提升我國未來國家疫苗政策制訂機制之機會。
參考文獻
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疫苗分配政策制訂之公民參與
台大醫學院教授 蔡甫昌
當傳染病大流行而疫苗數量不足時必須面臨分配,如何擬定接種群體的優先順序以發揮最大效益,是勢必面對的國家決策問題[1,2]。然而如果疫苗分配計畫與無法符合民眾期望,可能造成民眾不信任進而質疑決策者之公信力。面對此問題,解決方案之一是主管機關在訂定疫苗分配計劃前,主動尋求公民參與及考慮民眾看法。
Covid-19全球大流行之前,流感病毒是最容易發展為全球大流行的傳染病,20世紀以來已發生四次:1918年、1957-58年、1968年及2009年[3]。其中,1918年該次被認為是史上最嚴重的大流行,估計有五億人口被感染(約佔當時世界總人口的三分之一)、五千萬人染疫死亡[4],並且該年度之大流行,20-40歲年輕族群之致死率較其他族群高。隨著科學進步、基礎公共衛生建設、藥物及非藥物介入(non pharmaceutical intervention)之使用,已大幅降低流感病毒威脅,但是疫苗接種仍是防堵疫情最重要的手段,尤其在大流行期間疫苗研發與製造往往趕不上全球疫情的蔓延,疫苗分配勢在必行,然而分配決策如何採納民眾觀點及進行民主審議,本文將介紹美國經驗。
Bernie與Wills-Toker指出,美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)體認到疫苗政策訂定,必需考量複雜的價值取捨與民眾對機構的不信任感,自2001年起開始討論與民眾協力訂定疫苗政策之可能性,其結論是「積極的公民參與(active public engagement)」是最有效的方式[5]。CDC於2002年在威斯康辛州的Wingspread籌組特設委員會,並於隔年集結與會者意見發展一套模型,力求廣納社會大眾(citizen-at-large)及相關利害關係者針對某項疫苗政策之見解,統整出後續政策制訂之具體目標及方向[5]。恰逢美國在2004-2005年發生季節性流感疫苗短缺事件,使得疫苗分配問題引起社會關注,也成為官方訂定防治流感大流行計畫的核心議題之一[5]。為測試上述模型的可行性及釐清民眾對稀少流感疫苗分配計畫的意見,美國衛生及公共服務部(Department of Health and Human Services,HHS)協同美國國家醫學院(Institute of Medicine)、CDC等重要組織,試辦關於流感大流行的公民參與測試計畫(PEPPPI, Public Engagement Pilot Project on Pandemic Influenza),成為公民參與疫苗政策訂定的重要里程碑 [6]。
PEPPPI於2005年7月至11月執行,探討「在流感大流行爆發的第一個月且疫苗短缺狀況下,誰將優先接種?應達成何種目標?」等核心問題,並以五階段進行:
一、舉辦全國利害關係者會議(National Stakeholder Meeting),由50名長期關注流感大流行之利害關係者(如來自醫療照護、少數族群組織、國家機構、公民倡議組織及疫苗廠商)組成,以定義及規範議題;
二、於亞特蘭大舉辦全天性的公眾諮詢,民眾在理解所有必要背景資訊後,就疫苗分配計畫之目標進行排序,此階段共有101名民眾參與;
三、將公民諮詢會議之結論帶回全國利害關係者會議,並提出利害關係者端之排序;
四、針對前二項會議結論進行公眾回饋(feedback session),分別於麻州(美國東部,約40名)、內布拉斯加州(美國中西部,85名)及奧勒岡州(美國西部,35名)舉辦。
五、PEPPPI主辦方撰寫結論報告書 [6]。
最終,經由近300名所有與會者繁複的意見交換、辯論及追認後,皆一致認為若再次發生類似1918年流感大流行的狀況,「確保社會正常營運(assuring the functioning of society )」是疫苗分配計劃最重要的目標,其次是「減少因流感引起的死亡及住院(reducing the individual deaths and hospitalizations due to influenza )」。然而,在PEPPPI提出結論前,HHS廣邀防疫專家作成的因應流感大流行計畫中,來自ACIP(Advisory Committee on Immunization Practices)及NVAC(National Vaccine Advisory Group)的專家卻建議將「減少流感所引起的健康衝擊」作為疫苗分配最優先之目標,其次才是「減緩社會及經濟的衝擊」[7]。
由於專家共識與民眾期待有顯著落差,使得主管機關萌生進一步確認大眾信念的動機。HHS及美國國土安全部(Department of Homeland Security)創立聯合工作小組,除了著手修訂先前官方的接種群體建議外,也沿用之前Wingspread特設委員會所提出的模型,同步執行The Public Engagement Project on Vaccine Prioritization for Pandemic Influenza計畫[5]。此計畫於2006至2008年間執行,其執行步驟有兩階段[5]:
一、聯合工作小組提出修訂文件前舉辦兩場民眾端及一場利害關係者端的全天性審議,與會者們必須在給定的十項疫苗分配計劃目標進行排序。前者分別於紐約州Nassau County及新墨西哥州Las Cruces舉辦,後者則於華盛頓特區舉辦。各場次皆約有100名參與者,主辦方依三場會議之結論進行統計,發現民眾之偏好依高至低為:保護抗疫及提供照護之人員、保護提供重要社群服務者、保護因工作性質面對病毒威脅者、保護孩童、保護可能傳播病毒給其他對病毒無保護力的群體(People most likely to spread virus to unprotected)、保護守衛國土者、保護最容易因染疫而生病或死亡者、保護疫苗能提供最佳保護力的群體、保護將病毒拒於國門外的群體、保護提供重要經濟服務者[8]。聯合工作小組隨即依此結論徵詢倫理學家之意見,框列可能優先接種的50餘群體,著手擬定疫苗分配指引初稿。
二、疫苗分配指引初稿訂定後,聯合工作小組另於威斯康辛州Milwaukee、北卡羅來納州Hendersonville及華盛頓特區召開審定程序(vetting process)會議。經統計,參與審定之民眾及利害關係者中,有69%至93%者同意前一階段之目標設定排序、57%至83%者同意聯合工作小組所撰寫之初稿內容,然而也提出一些可精進之處,如建議刪除將國籍作為排除接種資格認定的標準。此外聯合工作小組為求慎重,也將指引初稿與網路公布,開放三天給非參與實體會議之民眾提供意見的機會[9]。
整體而言,此項計畫共吸引近500名民眾及80名利害關係者參與實體會議,若再加線上提供意見的400名民眾,參與人數相當可觀[9]。歷經近四年與民眾長期互動及協商後,美國CDC正式產出聯邦層級之流感大流行疫苗分配指引[9]。此指引高度肯定公民參與於公共政策制定,並採納先前兩大計畫之結論,認可流感大流行時疫苗應優先保護疫情因應及提供照護的人員、提供重要社群服務者、因工作屬性使染疫風險增高者及孩童。此指引具體操作為:
一、將所有可能優先接種之人口群體(population group)按四大類別(categories,含國土與國家安全、醫療照護與社區支持服務、其他重要的公共建設及一般社會大眾)分類;
二、按疫情嚴重程度(輕度、中度、重度)為不同的群體界定層級(tier 1 to 5, or not targeted),其中層級數越低者的順位越高。另外,此指引也考慮了無法同時接種所有層級一群體的困難情境,而另立「次排序(sub-prioritization)」之順位。
此指引後續於2018年進行修訂,其基本結論並無改變,僅做出五項變更[10]:更新評估疫情嚴重程度之量表、吸收2009年流感大流行之教訓、考慮需施打兩劑疫苗或佐劑的情境、讓藥劑師也列為層級一之接種群體、以2015年人口普查資料修訂預估各人口群體的人數。所以當2020年Covid-19疫情全球大爆發時,對於新冠肺炎疫苗缺乏時之全國性疫苗分配計畫,美國CDC已經有具相當民意基礎的分配指引作為依據來進行修訂。
台灣多年以來重大醫療政策訂定大多由相關專家意見作為主導,公民參與的意見在政策形成過程中似乎較少扮演重要角色。此次歷經Covid-19疫情下之疫苗分配,主要仍由我國之ACIP委員會做成決策。然而當疫苗遲遲無法到位、民眾焦急等待階段時,不免聽到一些民怨。目前雖然疫苗已供應充足,不再有分配不足而導致人心浮動的社會氛圍,然而在全球新興傳染病潛在威脅下,我國應可檢視現行專家小組決策模式之侷限性,參考歐美先進國家在公民參與疫苗決策制訂之國家經驗,重視民眾可扮演之積極主動角色。我國先前已有學者進行學術研究或接受委託執行公民審議會議之許多經驗,包括全民健保(2002,2005年)[11]、代理孕母(2004,2012年)[12]、產前篩檢與檢測(2005年)[11]、護理倫理規範(2005年)[13]、基因科技(2008年)[14]、再生醫療/基因檢測(2011年)[15]、健康與醫療資料的加值運用(2012年)[16]、人體檢體研究(2013,2014年)[17]等,然而這些醫療政策相關之審議民主實作經驗,可能許多未能具體反應到我國相關法規或政策制訂上,或僅止於學者學術研究興趣及結論提供給施政者參考,例如兩次代理孕母公民會議之結論(法律應有條件開放代孕生殖),始終無法納入立法或修法。然而傳染病大流行其衝擊與影響涉及每個國民與整體國家社會經濟,就「傳染病大流行下之疫苗分配政策」訂定來進行「積極的公民參與(active public engagement)」,以公民審議之過程與內涵來傾聽民意落實民主,應是倫理上正當且政治上正確的策略,期待相關主管單位重視。
參考文獻
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反疫苗歷史與疫苗猶豫
台大醫學院教授 蔡甫昌
自2020年底新冠肺炎疫苗問世以來,各國政府莫不卯足全力提升疫苗施打之普及率以求降低疫情。這些通過緊急使用授權(EUA)的新冠肺炎疫苗果然也不負眾望,有效地降低了疫情傳播及重症死亡人數。
儘管如此,當各國疫苗施打到達一定比例時卻遭遇瓶頸無法再上升,政府必須祭出獎勵方案或限制與處罰措施,以威脅利誘之方式來繼續提升施打率,以免在達成社會群體免疫力之前功敗垂成。然而這些限制措施也招致反對者的抗議,其背後涉及反疫苗(anti-vaccine)及疫苗猶豫(vaccine hesitancy)等相關歷史、文化、信仰等複雜因素,本文擬進行簡介與探討。
反疫苗相關歷史
(一)天花疫苗:反疫苗之歷史可追溯至1788年,Arpalice Papafava伯爵夫人為4歲兒子Alessandro執行預防天花的人痘接種法(Variolation),引起了當時醫界、學術界、教會和民眾的非議[1]。直到1796年Edward Jenner才證實透過接種牛痘感染者的膿皰(pustules)或結痂(scabs)可賦予對天花的免疫力[2]。儘管如此,仍有許多批評疫苗接種聲浪,其中以因「天擇說(natural selection)」而著名的Russel Wallace與英國諷刺漫畫雜誌《Punch》在1802年刊登的反疫苗漫畫最具指標性[3]。接著在1840至1853年英國通過強制性法案要求三個月以下孩童接種天花疫苗,導致反對民眾在倫敦成立反疫苗接種聯盟(Anti-Vaccination League)。1867年該法案將強制接種疫苗對象擴大至14歲。這在法律上是項創新,以公共衛生名義將政府權力擴展到公民自由的領域,因此後來的反強制接種聯盟(Anti-Compulsory Vaccination League)便將抗爭焦點放在反對侵犯個人自由和選擇[2]。19世紀末北美天花爆發時也發生許多反疫苗運動,包含透過小冊子宣傳、法庭鬥爭和煽動騷亂與公衛當局鬥爭[3]。
(二)卡特疫苗:1950至1960年代是接種疫苗的黃金時期,儘管仍廣泛存在反對疫苗接種的意見,且發生因施打疫苗導致5名兒童死亡和51名孩童因脊髓灰質炎而永久癱瘓的卡特(Cutter)事件,也沒有減少家長給孩子接受疫苗的意願[3]。
(三)百日咳疫苗:1970年代反疫苗團體對百日咳疫苗帶來的不良影響表達強烈擔憂[4]。當時倫敦Great Ormond Street Hospital for Sick Children報告稱,36名兒童在接種DTP疫苗後出現嚴重神經系統疾病,造成媒體關注和輿論熱議[3]。這引起人們對百日咳疫苗安全性的關注並在1974年成立The Association of Parents of Vaccine Damaged Children。1977年英國兒童疫苗覆蓋率從77%下降到33%隨後爆發百日咳大流行。儘管英國Commission on Vaccination and Immunization對疫苗安全性提供保證,但無法阻止民眾對疫苗的強烈反對[3]。百日咳疫苗爭議也發生在日本,1975年日本有兩名剛接種百日咳疫苗的兒童死亡,厚生省因此暫停相關疫苗之使用,結果造成百日咳的大流行[3]。至於美國反疫苗爭議則始於1982年獲得Emmy獎的紀錄片《DTP: Vaccination Roulette》,該影片主張百日咳疫苗的成分會導致嚴重腦損、癲癇和智力遲鈍。憤怒的受害者團體成立了National Vaccine Information Center,至今仍然活躍。對疫苗製造商的起訴,導致疫苗價格上漲和生產量下降。美國國會於是在1988年通過National Childhood Vaccine Injury法案,保護製造商免受訴訟,並創建疫苗不良事件報告系統[3]。
(四)德國麻疹疫苗:1989年英國發生MMR疫苗接種與自閉症之間關聯性的重大疫苗信心爭議,反疫苗人士提出MMR疫苗與自閉症和炎症性腸病可能存在關聯,結果導致兒童MMR接種率從1997年90%以下降到2004年80%以下,隨疫苗覆蓋率下降,也造成了德國麻疹大流行與死亡[3、4]。
(五)B型肝炎疫苗:1994 年法國反疫苗團體倡導全國關閉青少年的B型肝炎免疫計劃。反對者在缺乏研究數據支持的前提下,提出疫苗和自體免疫性疾病間存在關聯性,並擔心疫苗會導致多發性硬化症。由於來自這些團體的壓力越來越大,法國政府在1998 年 10 月 1 日暫停所有青少年B型肝炎免疫計劃[4]。
(六)HPV疫苗:HPV疫苗自2006年上市以來,全球各地不良反應事件頻傳,少數民眾發生神經方面的問題,例如抽搐、驚厥、嚴重頭痛和部分癱瘓。各地都有HPV疫苗疑似受害少女組成自救組織,包含英國、日本、西班牙、愛爾蘭、哥倫比亞等國。其中,2013年日本政府成為第一個不建議施打的國家。儘管2014年日本厚生勞動省的HPV疫苗檢討會議認為,受害者的不良事件是心因性,與疫苗沒有嚴格因果關係。2016年WHO也肯定該疫苗的安全性,並且有85國將HPV列入國家接種政策。然而,這造成日本普遍對疫苗的不信任,使得HPV疫苗接種率只剩1%[5、6]。
在網路資訊普及的今天,反疫苗活動有更廣泛的機會能吸引更多民眾接觸到去脈絡化的相關研究資訊,結果是造成網路平台出現大量不準確的內容,長期接受到不正確的資訊將加深許多人從疫苗猶豫轉向抗拒,再轉向完全反對的反疫苗者[3]。
反疫苗者與疫苗猶豫者的特徵
WHO將疫苗猶豫列為2019年全球健康十大威脅之一[7]。疫苗猶豫(vaccine hesitancy)與反疫苗(anti-vaccine)經常被交互使用,但概念並不相同,區分兩者是重要的。
(一)反疫苗者:其拒絕接種疫苗乃是帶有難以克服的政治、文化和情感因素。反疫苗團體宣傳的錯誤資訊(misinformation)在過去一個世紀以來反覆地出現,包括:疫苗無效、疫苗副作用比預防的疾病嚴重、疫苗的毒素會引起疾病、強制接種疫苗侵犯公民自由與宗教信仰、疫苗的危害被政府隱瞞、自然免疫比疫苗更好、醫師未避免利益衝突與藥廠合謀推廣疫苗…等。值得注意是,儘管反疫苗者的論點都類似,當代反對者卻多為受過良好教育的中高收入者[3、8]。儘管反疫苗人士試圖模仿提出科學證據,但主要還是依賴修辭上的論點,選擇性地支持某些證據並詆毀其他證據;透過轉移假設提出新理論,將風險歸因於疫苗並且透過法律行動攻擊批評者。此外,反疫苗者面對來自科學的質疑會一再提出新假設,以將疫苗接種後所發生的每件事都歸因於疫苗[3]。
(二)疫苗猶豫者:疫苗猶豫者通常態度帶有不確定性,並可能隨時改變施打疫苗的意願。他們通常會願意接受額外資訊或輔導,來解決他們對疫苗接種的擔憂[8]。疫苗猶豫的原因包含,宗教因素、個人信念或哲學原因、安全考量、渴望接受額外的教育[9]。疫苗猶豫是複雜的「表現型(phenotype)」,包含一系列動機和考量,像是未有充分知識、對接種疫苗益處缺乏信心,或對自己抵禦病毒的能力過度自信;對疫苗的焦慮或不確定則源於恐懼、對副作用的擔憂,或因為接收反疫苗者的論點而產生對疫苗帶來疾病或傷害的無意識連結;此外,疫苗猶豫也可能源於對醫療系統本身的不信任或懷疑,像是對匆忙推出的疫苗感到擔憂,眾多情況交織成為疫苗猶豫者的廣泛觀點[8]。
疫苗猶豫可以是從積極需求疫苗到完全拒絕疫苗的一系列態度和行為。他們可能推遲或不情願,但仍接受或拒絕部分或全部疫苗。這種矛盾不應被視為不合理或反科學;相反的,這可能是對疫苗合理的懷疑和擔憂。將疫苗猶豫與反疫苗劃上等號,將無助於促進人們接受疫苗,尤其是當每個人都要為自己的健康負責任時。另一方面,疫苗猶豫應用來指人們對疫苗接種有疑慮和擔憂的情況,並無法從實際疫苗接種率判斷疫苗猶豫的人口比例。因為有些族群是基於必要性而接種疫苗,卻不見得是真的認同施打疫苗,一個國家疫苗施打率不能用於評估對疫苗接受或猶豫的程度[7]。
臺灣反疫苗與疫苗猶豫現象
臺灣疫情於2021年5月25日升為三級,當時英國和美國民眾施打第一劑疫苗的比例已經超過50%而臺灣僅1.3%,截至2022年2月,臺灣疫苗覆蓋率已超過英美75%的疫苗覆蓋率,第1劑已達到81.67%、第2劑74.62%、基礎加強劑接種率0.69%、追加劑接種率22.62%[10、11]。
截至2022年1月25日臺灣的累計確診數為18,411人,累計死亡為851人[12]。另一方面,根據2021年3月22日至2022年1月24日CDC的統計,施打疫苗後不良事件數有16,642件(8,283非嚴重,8,359嚴重),疑似疫苗接種後死亡的不良事件有1,292件(AZ:821、Moderna:350、高端:37、BNT:84)[13]。 相較國外,臺灣因防疫成效優異而產生了獨特的現象,即「疑似」疫苗接種死亡數遠大於因感染新冠肺炎之死亡人數。若不從公共衛生角度來看待疫苗覆蓋率的重要性,有些個人可能陷入不作為偏誤(omission bias),即在面對施打疫苗需承擔一定風險時選擇不作為。
近期國內報導指出臺灣有五大疫苗猶豫族群,包括:年長者、慢性病患、孕婦、勞動工作者與弱勢族群、主張另類療法者。猶豫的考量分別有擔心副作用、待在家很安全、擔憂指引不明與副作用、國內缺乏數據、孕婦猶豫、對政府不信任、對疫苗認識不足,以及缺乏科學根據的觀點[14]。
臺灣75歲以上長者是目前第二劑接種最低的族群僅68%,有受訪長者指出如果預期自己只能活5年而打疫苗頂多再活那5年,不如避免面對是否施打疫苗的抉擇所造成的心理負擔;慢性病人認為針對專家建議疾病「穩定者」可施打疫苗的標準或定義是不明確;孕婦則認為官方資訊太少需自己蒐集、藍領與弱勢則擔心疫苗副作用影響生計[15]。
除了接受疫苗施打者本人是否有疫苗猶豫,也需關注青少年及學童其家長們的態度,因為年齡介於12歲至17歲的學生施打BNT疫苗時,需要由家長簽署同意書,有些家長擔心孩子打疫苗後會有心肌炎或心包膜炎等的不良反應[16]。未來12歲以下孩童接種疫苗時也會遭遇類似處境,特別是Omicron變異株造成重症機率較低的情況下,如何在目前臺灣防疫成效良好情況下建議疫苗猶豫者施打疫苗,幫助民眾瞭解並接受施打疫苗乃是益處遠大於風險。
結語
克服疫苗猶豫需多管齊下,根據不同類型的原因提供不同建議或介入措施,而良好的溝通扮演重要的角色。除了運用數據、分享正面經驗、強調疫苗策略成功之案例,將有助於降低對於疫苗之偏見與猶豫。而受到社會信賴之公眾人物,亦可分享自己施打疫苗經驗以提升民眾的信心。另一方面,討論疫苗相關副作用固然可能降低民眾的接種意願,然而提供透明之疫苗資訊,包括各種副作用、不良反應、已知與未知的風險、因應之措施與指引,維持透明開放的態度,乃是建立公眾信任之基礎[8]。不過必須注意,對於疫苗的信任是不能任意被製造出來的(trust cannot be manufactured),一切都必須立基於嚴謹的科學證據與研究統計分析之上。醫護人員一直被視為可靠和值得信賴的疫苗資訊來源,醫病間的信賴關係無疑的面是對疫苗猶豫的最前線,而透過良好的醫病溝通、健康諮詢、人際間的對話,往往可以緩解疫苗猶豫者的擔憂[8]。當民眾的支持是普遍而強而有力時,便能夠逐漸改變整體公眾的情緒與態度。
參考文獻
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強制施打疫苗政策之探討
台大醫學院教授 蔡甫昌
新冠肺炎全球疫情下為提升國民之疫苗接種率,許多國家祭出不同程度之強制施打策略,然而也引起部分群眾之抗議。例如加拿大要求經過美加邊境的貨車司機都須接種疫苗,導致貨車司機抗議而佔據美加大橋,造成交通及汽車產業供應鏈產生問題[1];法國施行公共場所出示健康通行證,也造成群眾在法國各地組成自由車隊和上街頭表達不滿[2];比利時的抗爭甚至有來自鄰國德法的民眾,包圍歐盟總部[3];紐西蘭按照職業及疫情風險所做的分類,要求飯店、健身房、美容院等業者施打疫苗,受影響勞工達40%也造成民眾包圍首都抗爭[4]。本文探討各國強制施打疫苗之政策類型、強制施打的正反立場、WHO針對強制施打疫苗政策的建議,以及台灣實施強制施打疫苗的合法性問題。
強制施打疫苗的政策類型
強制接種疫苗政策主要有三種形式,1)高度強制政策(highly coercive strategy)違背個人意願以法律介入強制接種、2)較溫和選擇採用疫苗護照,禁止未接種疫苗者參與社會和工作生活、3)對不希望接種疫苗的個人處以罰款[5]。以下介紹不同國家強制施打疫苗的政策[5,6]:
1.限制社會參與和工作生活:紐約市率先宣布所有民營企業員工須強制接踵疫苗。加拿大規定政府部門員工須完全接種才能到職工作。
2.健康通行證:法國要求前往餐廳等公共場所,須出示完全接種的健康通行證方可入內。
3.就醫自付:新加坡對符合資格未接種者,如果感染COVID-19入院必須全額自付醫療費用。
4.財務懲罰:希臘要求60歲以上長者須完全接種疫苗,無正當理由不接種者罰款100歐元;奧地利採取強硬措施,若無醫師證明或宗教原因,必須完全接種疫苗,否則將有600歐元的罰款。
5.設立特定刑事後果:包含以逮捕和監禁來懲罰不願接種疫苗的人。不過,似尚無任何司法系統接受此作法。
強制施打疫苗的正反立場
2021年7月法國巴黎有超過10萬人參與遊行反對強制施打疫苗,其主要訴求是人民有接種疫苗與否的自由,不應該因為不施打而失去工作或生活上的自由。此外,強制施打措施也造成原本對疫苗副作用有疑慮的疫苗猶豫者對政府更加不信任[7];而過去各種防疫限制措施已經引發民怨,若再要求強制疫苗施打恐怕引起更大反彈。另外,強行推行政策反而會助長陰謀論者的聲量。例如,牛津疫苗小組的社會科學研究員凡德洛特(Vandeslott)便指出,歐洲有些政黨會利用反對疫苗的力量獲取選票,一旦防疫措施陷入政治上的意識形態之爭,恐怕無法達成目標[8]。而主張有條件接受強制接種疫苗者則認為,追求公共利益不應該等同政府有權完全凌駕個人自主或自由。個人利益與集體利益並非單純零和遊戲,強制接種疫苗的前提仍應建立在民眾與政府之間的信任,政府有義務增進與民眾的溝通使民眾更願意參與接種計畫,加強團結是實現目標的必要條件[9]。
支持強制施打疫苗者主張,透過施打疫苗可降低受感染與發生重症之機率,若重症案例減少,不僅可以減低死亡率,也能維持醫療量能。此外,比起不斷地封城和解封,提升疫苗接種率也能提升社區整體保護力[8]。疫苗強制接種具團結(solidarity)概念且合乎效益主義。團結包含實現共同目標(joint goal)、共同承擔風險(shared risk)。健保給付即是每個人根據自己收入水平來貢獻群體的典型團結制度範例。盡快結束COVID-19大流行是所有人的共同目標,在此基礎上人們願意付出成本、承擔接種疫苗的風險。正如全民健康保險採強制性納保與繳款,疫苗強制接種也應要求每個人參與[9]。
根據歐洲人權公約(The European Convention on Human Rights)第八條,身體自主權可以為了保護健康而受到限制。若強制接種計畫是為了減少對他人傷害就不是父權主義的作法[10]。國際人權法也沒有將自由無限上綱,聯合國經濟、社會和文化權利國際公約(ICESCR)第12條也規定,締約國的民眾享有最高標準的身體與精神健康權,而為了充分實現此權利,可採取預防治療或撲滅各種傳染病的各種措施[11]。此外,2021年10月由50名法律學者發布了有關強制接種疫苗合法性與合憲性的《牛津國家法律應對 Covid-19 綱要》(the Lex-Atlas: Covid-19 project, the open-access Oxford Compendium of National Legal Responses to Covid-19,以下簡稱LAC19),文中指出強制接種可與人權法的原則相容,但政府應詳細計畫以保護人民權利。LAC19之目的即是為如何制定相關疫苗施打計畫提供指導。首先,強制接種計畫應由法律明定、並經過4-6週協商,對象包括地方政府、反對黨、工會、專家、公眾等。而協商過程應該在法案通過前公布,以獲得充分討論及修改。獲得廣泛支持才能夠符合憲法上立法機關行使職權的授權原則。計畫措施必須是可達成目的之最小侵害手段,而只要該計畫是必須的,且沒有其他損害較小的方式可以達成該目標即可施行。不過,對於違反者的處罰或罰金也不可以過重,否則可能違反比例原則[12]。
WHO對強制施打疫苗的建議
世界衛生組織在2021年提出《COVID-19 和強制性疫苗接種:倫理考量和注意事項》,認為政府制定強制疫苗施打政策應考慮以下問題[13]:
1.必要性和比例原則:強制接種必須遵守必要性和比例原則,首先強制手段必須是基於重大公共衛生目的,例如群體免疫、保護弱勢者等。若有其他較小侵害手段存在,如公共教育等,則倫理上可能不具有正當性。強制接種會干預個人自由,只有在顯著且明確的公共衛生利益,例如大幅降低死亡率和發病率時才應該被考慮。政府也應主動解決不願意打疫苗民眾的擔憂,若認為有強制施打的必要,也應主動向受影響群體傳達強制施打的理由。政府應隨疫情發展檢討強制施打的必要性。
2.充分的疫苗安全數據:當疫苗缺乏安全數據,或是接種的相關風險超過不接種的風險時,強制接種便不符合倫理,也違反應保護公眾免於不必要傷害的道德義務。另外,即使疫苗具備安全性也應制定無過失補償計畫,以解決各種疫苗相關傷害,讓受害民眾自行尋求法律途徑以求償是不公平。
3.疫苗療效與功效的足夠證據:應提出療效和功效(efficacy & effectiveness)的證據,證明強制施打是實現重要公共衛生目的有效手段。如果認為強制施打可以預防住院及保持醫療量能,那就應提出證據證明疫苗可以有效減少住院。政府也該考量緊急使用授權的疫苗是否具有能達到公共衛生目的有效性及證據門檻。
4.充足的疫苗供應:被授權疫苗應該要充足且可靠,對民眾必須是免費或至少合理,不應讓價格影響部分人取得,否則可能會加劇醫療資源不平等。
5.公眾信任:政府必須考慮強制接種對公眾信任的影響,例如某些弱勢或邊緣化族群,歷史上曾處於不利地位,這些人的疫苗猶豫可能更為強烈,且不僅限於對安全性和有效性的擔憂,可能將強制接種視為不平等或壓迫性之行為,使它們難以工作或取得基本服務。另外對良心反對者(conscientious objection)也應有嚴謹的條件限制,強制施打的例外也會影響公眾信任,因為此種例外會讓少數的人可能搭乘群體免疫(herd immunity)的便車(free ride),同時也影響到公共衛生及他人不受疾病感染的權利。
6.倫理上的決策過程:衛生當局的政策透明度及決策過程是倫理分析的基礎,政府應做出合理的努力讓各方、特別是弱勢或邊緣化族群能理解政策立場。應採取措施保障人權、不使弱勢群體受到歧視或是不成比例地處於不利地位。應有透明審慎的程序來考量相關倫理問題,如疫苗的安全性及有效性門檻,以證明強制接種的正當性。
台灣實施強制施打的合法性
法國曾因能否讓學童強制接種疫苗引發憲法爭議,該國憲法委員會認為,強制接種的法定義務是因為疾病本身具有嚴重性、感染性或不易根治等特性,並且有衛生主管機關之國家最高公共衛生委員會的專業建議背書,以及立法者也有賦予主管機關視情況免除部分人民有接種的義務。在無其他方式可以實踐保護健康義務時,強制接種措施合憲。強制接種不僅保護個人健康也保護社會整體的健康[14]。值得留意是奧地利在2月4日立法強制成人接種新冠疫苗,成為歐洲第一個強制接種國家。德國也計畫推行強制令並將在3月底表決法案。這兩國的2劑覆蓋率均高於歐洲平均接種率70.4%,但仍無法感到安心[15]。
台灣憲法本文並未直接提及健康權,但數次以大法官會議解釋提及健康權。首先在753號解釋理由書中,提及國家提供完善醫療服務是對全民生存權與健康權的保障,屬於公共利益之重大事項 ;釋字767解釋文則提到國家應採取保障人民健康與醫療保健之社會福利救濟措施,並且國家在合理範圍內有選擇措施的自由;785號解釋理由書中則正式提及人民的健康權為憲法第22條所保障之基本權利。但民眾能否以憲法第22條保障的基本權利主張拒絕打疫苗則尚未有案例可參考。不過,有學者認為,依據傳染病防治法,一般民眾、傳染病人接觸者或疑似被傳染者、入出國境人員是法定預防接種對象並無拒絕預防接種之權利(傳染病防治法第36、48條第1項、58條第1項參照),國家依法可以對其進行預防接種,民眾雖然能主張身心健康權拒絕接種,但若無具體醫學或科學之專業理由,國家仍得以保護個人與全民感染傳染病之公共利益為由施打,大法官也可能會認為此種施打措施是立法者的裁量自由權,對其採去寬鬆審查標準而合憲[14]。雖然如此,我國針對目前Covid-19疫情,僅針對屬於維持醫療及防疫量能者、高接觸風險工作者、維持國家安全及社會機能正常運作者(即COVID-19公費疫苗接種對象第1、2、3、7類對象),以及矯正機關、殯葬場所工作人員等,實施要求完整接種兩劑疫苗且滿14天才可上工;但並無相應罰則。對於其他國民未採取強制施打疫苗措施,僅以宣導、勸說、鼓勵、發給禮券或衛教品之方式實施,後者因不具強制性,其爭議性亦相對較小。
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