台大醫學院教授 蔡甫昌
為加速新藥或疫苗的研發，調整試驗設計是為另一種可行的策略。傳統臨床試驗設計分為三期，必須逐期進行，該期執行完畢、結果分析良好（例如證明安全性或有效性等），方能開始下一期。因此往往歷程冗長、需招募大量受試者、投入龐大經費與人力。一般而言，傳統試驗方式不允許對期程之彈性變動，然而由於其成本、效率、彈性上的種種限制，不僅對新藥或新疫苗的開發者帶來沉重負擔，實際上也可能對受試者或潛在病人族群帶來不利影響，例如：隨著數據的累積，對於證明某療法是否有效已有明顯結果時，此時若恪遵實驗設計、持續讓受試者留在無效的組別，將產生倫理疑慮。或者在罕見疾病的研究中，因為病人數量太少，無法在傳統試驗設計下去推翻虛無假設（null hypothesis）、導致把可能有效的治療方法直接判定為無效（type II error）[1]。或者在COVID-19全球疫情下，若堅守傳統試驗流程來研發疫苗需耗時約10年，顯然對於飽受生命財產威脅之人類社會緩不濟急[2]。
因此，如何改良傳統試驗設計以找出更低成本（包括更少受試者）、高效率（縮短時間）、有彈性、且符合科學標準之方法，在過去二十年來於臨床試驗領域被持續討論發展，其中「調適性設計（adaptive designs）」即為回應前述問題的重要策略之一。
所謂「調適性設計」，是指以試驗中累積的數據為基礎，允許在該臨床試驗中，前瞻地、計劃性地對一個或多個研究設計進行調整，例如：樣本大小的重新估計、病人族群（population）的選擇、治療臂（treatment arm）的選擇、病人分派（allocation）、臨床指標（endpoint）的選擇等，皆是可能的「調適（adapt）」對象[3]。2019年美國FDA針對「調適性設計」發布指引，闡明此指引未具拘束力，目的即是在鼓勵申請人探索各種可能的設計，與美國FDA負責窗口討論其合適性，藉以促進臨床試驗效率之改良[3]。
「調適性設計」實為多種設計的集合，一個試驗裡可採取一或多個設計，且必須在「期間分析（interim analysis）」後，預先決定與規劃好。例如[1-4]：
●群集逐次設計（group-sequential design）：此為最常見也被最廣泛使用的調適性設計，可在某藥物已確知無效、不安全、或有效時，及早停止試驗的某部分，以減少參與者不必要的曝露；
●多臂與多階段設計（multi-arm multi-stage）：可同時探索多個潛在治療、劑量、期間或合併，並搭配及早「淘汰輸家」或「選擇贏家」之策略；
●調適性隨機分派（adaptive randomization）：在試驗「解盲」後，因發現較佳之治療，而使高比例的病人分派至此組；
●無縫設計/合併試驗（seamless design/combination test）：將傳統上分為兩期的試驗合併在一期裡進行（如：phase I/II、phase II/III），稱為operationally seamless，目的在加速試驗期別的銜接；倘若在最終分析（final analysis）時，將「調適前後」所招募之參與者數據一起納入分析，則屬於「調適性的無縫設計」（亦稱inferentially seamless），除可加速外，亦可提高對受試者數據使用的效率[5]。本次COVID-19疫苗研發有許多團隊採取此策略，此設計固有其在時程及效率之優點，但也增加了研究設計與統計分析之困難度[1]。
整體而言，「調適性設計」有以下優點：(1)增進統計效率：例如可從比傳統試驗設計更少的樣本數與更短的預計期程，獲得相同的統計檢定力（power）；(2)更符合倫理：例如可減少曝露在不必要風險的病人數量與時間；(3)促進對藥物效果的瞭解：例如「調適性」的劑量選擇設計，可對「劑量效應（dose-response）」關係有更多瞭解；(4)利害關係人之接受度高：例如採「調適性隨機分派」可增加病人被分派至較有效組別的機會，因而提高病人參與的意願[3]。
然而「調適性設計」亦有其限制，例如：在設計與分析上較為複雜，須特別留意分析方法以避免錯誤結論與偏差的影響；必須額外思考如何確保試驗執行的適當性與誠信（integrity）；預期可提高效率，仍舊可能受科學上或特定臨床環境而限制；進行調適性改變後，很可能導致與調適前不同的結果，對結果的可詮釋性（interpretability）產生挑戰[3]。
美國FDA指引指出，除了其所列舉的設計外，研究團隊亦可視需要發展其他可行的替代設計；例如近年來愈漸普遍的「主協定（Master protocols）」設計，即是在單一計畫（protocol）裡對多個治療（如藥物）或多個族群同時進行測試，採取相同基礎設置與試驗設計，並共用控制組（安慰劑組），藉此加速試驗結果的產生；例如本次針對COVID-19藥物的幾項大型試驗，包括英國的RECOVERY、WHO的SOLIDARITY等皆是採取此設計[2]。
傳統的臨床試驗設計固然強調其科學與倫理之嚴謹性，但亦可能伴隨著種種限制。當遭遇全球性的公共衛生緊急事件時，若能從臨床試驗之研究設計與統計等面向來進行改良，採用良好的「調適性設計」，達到有效減少成本、降低受試者風險、並增進其利益、促進研發之效率等優點；假設因此縮短了疫苗研發時程，使疫苗或藥物提早獲得「緊急使用授權（EUA）」（例如提早半年），則可能多拯救成千上萬的生命，乃是疫病大流行下更具有倫理正當性之疫苗研發策略[6]。
參考資料：
1.EUPATI: New approaches to clinical trials: Adaptive designs. Available at: https://toolbox.eupati.eu/resources/new-approaches-to-clinical-trials-adaptive-designs/
2.Liu M, Li Q, Lin J, et al: Innovative trial designs and analyses for vaccine clinical development. Contemp Clin Trials 2021;100:106225.
3.US FDA: Adaptive design clinical trials for drugs and biologics guidance for industry (FDA-2018-D-3124). November 29, 2019. Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/adaptive-design-clinical-trials-drugs-and-biologics-guidance-industry
4.Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, et al: Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them. BMC Med. 2018;16(1):29.
5.Dragalin V: When is it appropriate to combine phases [presentation file]. December 14, 2007. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presentation-when-it-appropriate-combine-phases_en.pdf
6.Grady C, Shah S, Miller F, et al: So much at stake: Ethical tradeoffs in accelerating SARSCoV-2 vaccine development. Vaccine 2020;38(41):6381-7.